Tak fordi du besøgte Nature.com.Den browserversion, du bruger, har begrænset CSS-understøttelse.For den bedste oplevelse anbefaler vi, at du bruger en opdateret browser (eller deaktiverer kompatibilitetstilstand i Internet Explorer).I mellemtiden, for at sikre fortsat support, vil vi gengive webstedet uden stilarter og JavaScript.
Posttraumatisk stresslidelse (PTSD) er karakteriseret ved en svækkelse af evnen til at neutralisere frygtreaktioner på tegn forbundet med traumer.Mennesker og dyreforsøg peger på forskelle i involvering af visse områder af frontal cortex som nøglemediatorer, der bestemmer succesen med frygtundertrykkelse, men samspillet mellem neurale kredsløb, der bestemmer den differentielle involvering af disse områder, er ikke klart.For bedre at forstå, hvordan individuelle forskelle i tilbagekaldelse af ekstinktion afspejles i forskelle i neuronal kredsløbsaktivitet, mærkede vi fremskrivninger fra rottens sublimbiske cortex (IL) med retrograde sporstoffer og sammenlignede neuronale projektioner inden for og uden for IL-projektionsneuroner.Vi analyserede disse data og grupperede dem efter graden af ​​bevarelse af falmende hukommelse hos rotter.Vi fandt ud af, at neuroner i den posteriore parathalamus i IL-projicerende celler udviste øget aktivitet hos rotter, som udviste god ekstinktionsgenkaldelse.Ud over IL-projicerende celler blev øget Fos-aktivitet observeret i udvalgte områder af rotteclaustrum og ventral hippocampus med god opløsning.Vores resultater indikerer, at forskelle i tilbagekaldelse af ekstinktion er forbundet med specifikke mønstre af neural aktivitet inden for og uden for IL-projektioner.
Frygtkonditionering opstår, når en neutral stimulus er forbundet med en aversiv ubetinget stimulus (UCS), sådan at den oprindeligt neutrale stimulus, nu den betingede stimulus (CS), fremkalder en betinget frygtrespons (CR) i fravær af UCS.Tilbageførsel af betinget frygt blev drevet af et fald i CR til CS på grund af gentagen præsentation af CS i fravær af UCS1.Tidligere forskning har vist, at posttraumatisk stresslidelse (PTSD) er forbundet med en manglende evne til at huske udryddelsen af ​​betingede frygtreaktioner2.Hjørnestenen i kognitiv adfærdsterapi til behandling af posttraumatisk stresslidelse er eksponeringsterapi baseret på udryddelsen af ​​indlærte frygtresponser3,4.Derfor kan undersøgelser af individuelle forskelle i frygt for udryddelse af gnavere og underliggende neurale mekanismer hjælpe med at belyse forskelle i menneskelige reaktioner på traumer og behandling af posttraumatisk stresslidelse.På trods af fremskridt med at identificere de neurale mekanismer, der adskiller succesfulde fra mislykkede udryddelseshukommelser, er der stadig meget at blive opdaget.
Gnavermodeller er nyttige i dette arbejde, fordi der er betydelige individuelle forskelle i erindring om udryddelse af gnavere7,8,9,10.Tidligere arbejde med at undersøge de neurale mekanismer for frygtudryddelse på befolkningsniveau har vist, at aktivering af den infralibiske cortex (IL) er nødvendig for at genkalde udryddelse (ref. 11, 12, 13, men se 14), og nogle undersøgelser har fundet et fald i gnaveraktivitet i IL udviser dårlig hukommelse om udryddelse sammenlignet med gnavere, som er godt frygtet.Imidlertid er de mekanismer, hvormed IL'er er forskelligt involveret i at lette frygteliminering hos gnavere sammenlignet med dem, der viser svagere udryddelse, uklare.
En mulighed er, at forskelle i frygtudryddelseshukommelse mellem individer er resultatet af differentiel aktivering af specifikke afferente IL'er.Anatomiske undersøgelser18 har vist, at forskellige kortikale og subkortikale områder af hjernen sender tætte projektioner til IL, som igen sender efferente projektioner til mange områder af hjernen.Undersøgelser på befolkningsniveau har vist, at IL-projektioner til amygdala er vigtige for at opnå frygtudryddelse20,21,22, og IL-input fra den basolaterale amygdala (BLA) er også forbundet med udryddelseslæring.Der er mindre forskning i involvering af IL-centrerede kredsløb i ekstinktionsgenkaldelse, selvom nyere arbejde tyder på, at både den ventrale og dorsale hippocampus er involveret i IL-forudsigelse.De efferente projektioner af IL til den rekombinerende kerne af thalamus deltager tilsyneladende også i erindringen om frygtudryddelse.
Disse tidligere undersøgelser begynder at tegne et billede af interaktionen mellem neurale kredsløb involveret i ekstinktionsgenkaldelse, men der er meget få data om, hvorvidt aktivitet i IL-centrerede neurale kredsløb påvirker individuelle forskelle i ekstinktionsgenkaldelse.Her søgte vi at bestemme, om forskelle i frygtudryddelseshukommelse mellem individer er forbundet med ændringer i IL-inputaktivering i specifikke hjerneregioner.Vi vurderede især aktiveringen af ​​IL afferente celler i den paraventrikulære kerne af thalamus (PVT), kravebenet (CLA), BLA og ventral hippocampus (vHPC).Disse hjerneregioner blev valgt både fordi de sender tætte projektioner til IL, og fordi der er grund til at formode, at de kan være involveret i udtrykket af frygtudryddelse 18 .For eksempel viste en nylig undersøgelse, at PVT, en region, der vides at være involveret i frygtindsamling og reproduktion, er påkrævet for udryddelsesreproduktion.Derudover har tidligere undersøgelser vist øget basal amygdala og vHPC aktivitet hos rotter, der udtrykker ekstinktionshukommelse.Endelig er analysen af ​​claustrum mere undersøgende, da intet af det tidligere arbejde har vurderet dets rolle i udryddelse.Nyligt arbejde tyder dog på, at det spiller en rolle i den kontekstuelle konditionering af frygt29.
Virale GFP-konjugerede retrograde sporstoffer blev injiceret i IL af rotter før adfærdstestning, og Fos-aktivitet i IL-afferenter blev målt under udryddelsesgentagelse, frygtindkaldelse og i rotter, der ikke blev udsat for adfærdstest.Vores resultater indikerer, at fremskrivninger fra den posteriore paraventrikulære thalamus til IL viser øget aktivitet hos rotter, der med succes husker udryddelse.Ud over IL-forudsigelser var neural aktivitet i visse områder af kravebenet og ventrale hippocampus øget hos rotter, der regresserede godt.Vores resultater viser, at mønstre af indre og ydre neural aktivitet projiceret på IL er forbundet med individuelle forskelle i frygtudryddelseshukommelse.
54 voksne Sprague-Dawley hanrotter (300-325 g ved ankomst) opnået fra Charles River Laboratories (Raleigh, NC) blev anvendt som forsøgspersoner.Rotterne blev anbragt i par med fri adgang til mad og vand i en 12-timers lys/mørke-cyklus (lys tændt kl. 7 om morgenen).To grupper af rotter (n = 28 og n = 26) blev anvendt til disse eksperimenter.Efter udelukkelse af dødsfald, kirurgiske fejl, manglende GFP-ekspression på målstedet, dårlig vævskvalitet og adfærdsproblemer (forklaret i Metoder), omfattede udryddelsesgenkaldelsesgruppen 21 rotter, og frygtindkaldelsesgruppen omfattede 7 rotter, husbure.gruppen bestod af 7 rotter (35 rotter var inkluderet i den endelige analyse).Alle procedurer blev godkendt af Stony Brook University Institutional Animal Care and Use Committee og var i overensstemmelse med ARRIVE-retningslinjerne (https://arriveguidelines.org) og NIH-retningslinjerne for pleje og brug af laboratoriedyr.
Rotter blev behandlet to dage før operationen.Rotter blev bedøvet med ketamin (87 mg/kg) og xylazin (10 mg/kg), anbragt i et stereotaksisk apparat (Stoelting, Woodale, IL) og modtog ensidige injektioner af AAVrg-CAG-GFP (Addgene, 30) i IL.(afbalancere venstre og højre injektioner).Til injektion blev en 22-gauge kanyle sænket på plads (AP: + 3,00, ML: ± 0,6, DV: – 5,2).Indsæt en 28G indre kanyle (forbundet til en infusionspumpe via PE 20 slange) i guidekanylen for at levere 0,6 µl virus med en hastighed på 0,15 µl pr. minut og lad den sidde i 5 minutter efter infusionen er intakt..Efter suturering blev rotterne injiceret med meloxicam (1 mg/kg), og så snart de var i stand til at bevæge sig, blev de returneret til deres bure.Rotterne blev holdt i deres bure i ca. 7 uger for at muliggøre virusgenvinding og retrograd transport.Tre rotter døde under anæstesi, hvilket resulterede i, at 51 rotter (94%) kom sig med succes efter operationen.
Alle procedurer blev udført i 32 cm x 25 cm x 21 cm konditioneringskamre (Clever Systems Inc., Reston, VA) anbragt i 45,7 cm x 43,2 cm x 43,2 cm lydabsorberende isolationsbokse (Clever Sys. . Inc.).).Under udryddelsesindlærings- og udryddelsesindkaldelsessessionerne blev konteksten ændret til at være forskellig fra den oprindelige betingede kontekst.Betingelse A (frygtgenerering) inkluderede 28-volts glødepærer til husholdningsbrug (Chicago Micro Lighting, Storbritannien), mens tilstand B (slukningstræning, sluknings-genkaldelsestest og frygt-genkaldelsestest) inkluderede infrarøde LED-lamper (Univivi IR Illuminator, Shenzhen) ., Kina;U48R).Mens Context A desuden har et vibrationsdæmpende spaltegulv med rustfri stål- og plexiglasvægge, indeholder Context B malede metalindsatser placeret på gulv og vægge.Kontekst B-formen blev også modificeret ved at placere en 33,5 cm x 21,3 cm buet metalindsats i et standard konditioneringskammer.Derudover blev kamrene i kontekst A aftørret med 5% eddikesyre, mens kamrene i kontekst B blev aftørret med 5% ammoniumhydroxid.Til sidst, i kontekst B, blev rotterne bragt ind i testrummet i spande frem for at blive rullet rundt i bure på vogne.Adfærdssessioner blev optaget med det øverste kamera, og videosignalet fra hvert kamera blev ført ind i software (FreezeScan 2.00, Clever Sys. Inc., Reston, VA), der evaluerede fading-adfærd baseret på pixelændringer.Parametrene blev valgt således, at opførselen af ​​fading estimeret af computeren nøje matcher adfærden hos trænede observatører estimeret manuelt.En værdi, der angiver procentdelen af ​​frysetiden rullet op i et 30-sekunders interval.
Alle adfærdsprogrammer udføres under den lyse del af lys/mørke-cyklussen.Rotter blev behandlet 5 dage før starten af ​​adfærdsmæssige procedurer og transporteret til adfærdsrummet i de sidste tre dages behandling.På den første dag af adfærdstestning blev en gruppe af udryddelses-tilbagekaldende rotter placeret i en frygt-betinget refleks, derefter placeret i kontekst A, givet en 6 min ustimuleret akklimatiseringsperiode og derefter givet begge kombinationer af 4 kHz, 76 dB, 30 s. .tone og samlet afslutning, 1,0 mA, kick 1 s (2 min ITI).Til al adfærdstræning blev rotterne returneret til burene 2 minutter efter den sidste præsentation af stimulus.Den følgende dag blev rotter fra ekstinktions-genkaldelsesgruppen placeret i kontekstrum B og udførte 20 lydpræsentationer (2 min ITI) som udryddelsestræning efter en 6 minutters tilvænningsperiode.Den næste dag blev rotter i udryddelsesreproduktionsgruppen udsat for 4 toner i kontekst B efter en 6-minutters akklimatiseringsperiode som en ekstinktionstest.Rotter i udryddelseshukommelsesgruppen blev perfunderet 60 minutter efter adfærdssessionen.En gruppe kontrolrotter, der fremkaldte frygtminder, blev udsat for den samme procedure på den første dag af den frygtbetingede reaktion i kontekst A. Otteogfyrre timer senere blev rotterne placeret i kontekstrum B og udsat for 4 lydpræsentationer (2- minut ITI) som en tilbagekaldelsestest.frygt efter en 6-minutters akklimatiseringsperiode.Rotter blev perfunderet 60 minutter efter adfærdssessionen.En gruppe tamkontrolrotter forblev i deres hjemmebure under hele forsøget og blev perfunderet samme dag som forsøgsrotterne.Hver af de to grupper af rotter blev opdelt i to serier, og antallet af dyr i hver gruppe blev afbalanceret mellem serier.En rotte i gruppen med frygthukommelser blev udelukket fra analysen, fordi den ikke viste tegn på frygtkonditionering (frysning mindre end 15 % af tiden under testen for frygthukommelser).Se figur 2A for et diagram over den adfærdsmæssige tidslinje.
Rotter blev overdoseret med Fatal Plus-opløsning (100 mg/kg), derefter perfunderet med iskold 10 % PBS efterfulgt af 10 % bufret formalin.Hjernen blev fjernet og opbevaret i en 30% saccharoseopløsning i formalin ved 4°C i ca. 1 uge.Derefter blev hjernen frosset og skåret i en 40 µm tyk kryostat.Sektioner blev opbevaret sekventielt i 10% PBS ved 4°C.Derefter blev immunfluorescens udført på fritflydende sektioner indeholdende hjerneområdet af interesse.Sektioner blev vasket 3 gange i 10% PBS i 5 minutter hver.Sektionerne blev derefter inkuberet i 5 % blokerende opløsning af normalt gedeserum i 2 timer ved stuetemperatur og derefter vasket tre gange mere i 5 minutter hver i 10 % PBS.Sektioner blev derefter inkuberet natten over ved 4°C i primære antistoffer (c-Fos, #2250, 1:500) (Cell Signaling, Danvers, MA) fortyndet i 1 % BSA i 10 % PBS.Den næste dag blev sektioner vasket i 10% PBS i 30 minutter ved 4°C, derefter 3 gange i 5 minutter i 10% PBS og inkuberet med et sekundært antistof (Alexa Fluor 594 gede-anti-kanin, rødt konjugat, 1:500 ).(Invitrogen, Carlsbad, CA) ved stuetemperatur i 2 timer.Efter 3 yderligere vaske i 10 % PBS i 5 minutter blev sektioner anbragt på objektglas og forseglet med Fluoromount-G (Invitrogen).Se repræsentative billeder af immunfarvning i figur 3G.
Et fluorescerende mikroskop ved hjælp af et Infinity3 digitalkamera (Lumenera, Ottawa, Ontario, Canada) og en lysmotor (Lumencor, Beaverton, OR) forbundet til et Zeiss-mikroskop blev brugt til at tage billeder fra hver region af hjernen af ​​interesse, inklusive sektioner med IL uden immunfluorescens.udføres for at bekræfte korrekt placering af injektionsstedet.Billederne anvendt til celletælling blev opnået ved 20x forstørrelse.For hvert vævssnit skal du tage et billede med et filter, der tillader visualisering af GFP og et billede med et filter, der tillader visualisering af Alexa Fluor rødt konjugat i det sekundære antistof, og billedbehandlingssoftware (Infinity Analyze, version 3) blev brugt til billedet overlejring.Få alle billeder af alle områder af hjernen ved at bruge den samme eksponeringstid og forstærkningsindstillinger.Seks rotter blev udelukket fra analysen, fordi hovedtransmissionen af ​​virussen fandt sted uden for IL (88 % hitrate).Otte rotter mere blev udelukket, fordi de på trods af virusangrebet IL ikke viste tilstrækkelig GFP-ekspression i alle målhjerneregionerne af interesse.Derudover blev én rotte udelukket på grund af dårlig vævskvalitet.
Juster lysstyrke og kontrast for at reducere baggrundsstøj i billede J (NIH) ved at bruge samme procedure for hvert billede.Celletællinger for total retrograd mærkede celler, totale Fos-mærkede celler og totale dobbeltmærkede celler blev udført manuelt af forsøgslederen, som ikke identificerede dyrene, ved hjælp af Image J cytometer plug-in.Celletal blev normaliseret til celler/mm2.For at analysere Fos-ekspression i IL-fremspringende celler blev antallet af dobbelt-mærkede celler normaliseret til det samlede antal retrograd-mærkede celler.Til mBLA-, mvHPC- og pvHPC-analyse blev celletællinger fra flere 20x billeder summeret og normaliseret til celler/mm2.Til analyse af resten af ​​hjerneregionerne blev et 20x billede eller en del af et 20x billede analyseret og normaliseret til celler/mm2.vHPC-analysen inkluderede CA1, CA2 og subdominante vHPC-regioner.Figur 1 viser hjerneregionerne analyseret med billeder, der afgrænser den anterior-posteriore grænse af planet.
Forkortelser og placering af hjerneområder af interesse.Forklaring af forkortelser og placeringer af hjerneregioner givet i manuskriptet.Public domain hjernekort taget fra Swanson (2004) Brain Map: Structure of the Rat Brain, 3rd Edition, licenseret under en Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/ 4.0) ./), tilgængelig til download på https://larrywswanson.com.
Fastfrysningstidsprocenten beregnes som gennemsnit over en 30 sekunders toneafspilningsperiode, eksklusive mellemliggende intervaller.Genkaldelsesrater for ekstinktion blev beregnet ved at udtrykke procentdelen af ​​fadetid under ekstinktionsgenkaldelse som procentdelen af ​​fade under de første 4 ekstinktionstræningsforsøg (fade under fire ekstinktionsgenkaldelsestoner/fade under de første fire ekstinktionstræningstoner*100).Lave scores indikerer god fade-hukommelse, og høje scores indikerer dårlig fade-hukommelse.Rotter blev sorteret efter tilbagekaldelsesscore for udryddelse, hvor rotter i den øverste tredjedel af tilbagekaldelsesscore for udryddelse blev klassificeret som "dårlige udryddelsesrotter", og rotter i de sidste to tredjedele af tilbagekaldelsesscore for udryddelse blev klassificeret som "gode".Hukommelse falmende rotter.
Ikke-parametriske tests bruges, fordi dataene ofte overtræder antagelser om normalfordeling og/eller homogenitet af varianser.Spearmans rang-korrelation blev brugt til at bestemme, om der var en signifikant sammenhæng mellem ekstinktions-genkaldelsesscore og Fos-markører og dobbelte markører i hjerneområder af interesse hos alle rotter, der blev udsat for ekstinktions-genkaldelsestesten.Mann-Whitney U-testen blev brugt til at bestemme, om der var forskel mellem to uafhængige grupper.Kruskal-Wallis-testen bruges til at bestemme, om 2 eller flere grupper adskiller sig fra hinanden, og Dunn multiple sammenligningstesten bruges, når Kruskal-Wallis-statistikken er signifikant.Fading under ekstinktionslæring blev vurderet ved brug af variansanalyse med gentagne mål med gruppen som inter-subjektfaktor og testen som intra-subjektfaktor. Resultater blev betragtet som signifikante, når p < 0,05 for alle statistiske tests. Resultater blev betragtet som signifikante, når p < 0,05 for alle statistiske tests. Результаты считались значимыми при p < 0,05 for всех статистических тестов. Resultater blev betragtet som signifikante ved p < 0,05 for alle statistiske test.当所有统计检验的p < 0,05 时，结果被认为是显着的.当所有统计检验的p < 0,05 时，结果被认为是显着的. Результаты считались значимыми при p < 0,05 for всех статистических тестов. Resultater blev betragtet som signifikante ved p < 0,05 for alle statistiske test.
Figur 2 viser den eksperimentelle tidslinje (figur 2A) og frekvensfordelingen af ​​alle rotter udsat for udryddelse (figur 2B). Rotter i de gode og dårlige udryddelsesgrupper adskilte sig signifikant i disse beregnede udryddelsesscore (U = 0, p < 0,001) (Fig. 2C). Rotter i de gode og dårlige udryddelsesgrupper adskilte sig signifikant i disse beregnede udryddelsesscore (U = 0, p < 0,001) (Fig. 2C). (Крысы в ​​группах с хорошим и плохим угашением значительно различались по этим рассчитанным показиен U = 0, p <0,001) (Ris. 2C). Rotter i de gode og dårlige udryddelsesgrupper adskilte sig signifikant i disse beregnede udryddelsesfrekvenser (U=0, p<0,001) (figur 2C).在这些计算的灭绝回忆分数中，良好和不良灭绝组中的大鼠存在显着差弉1 2C). U = 0，p <0,001）（图2C， В этих рассчитанных показателях припоминания угашения крысы в ​​группах с хорошим и плохеним и плохим ич сь (U = 0, p <0,001) (рис. 2C). I disse beregnede tilbagekaldelsesrater for udryddelse var rotter i de gode og dårlige udryddelsesgrupper signifikant forskellige (U = 0, p < 0,001) (figur 2C).Der var ingen signifikant forskel i frysetiden mellem grupper med god ekstinktion, dårlig ekstinktion og frygtindkaldelse i basisperioden for den frygtkonditionerede refleksession (X2(2) = 2,746, p = 0,253) (figur 2D).Derudover var der under præsentationen af ​​den første tone af den frygtbetingede refleks ingen signifikant forskel i frysetiden mellem grupper med god ekstinktion, dårlig ekstinktion og frygtindkaldelse (X2(2) = 1,107, p = 0,575), da samt under frygt under andentonerne.Under konditioneringssessionen var der en signifikant forskel i frysetiden mellem grupperne med god ekstinktion, dårlig ekstinktion og frygtindkaldelse (X2(2) = 2,214, p = 0,331) (Figur 2D).Der var heller ingen signifikant forskel i fade-tid mellem gode og dårlige ekstinktionsgrupper i løbet af baseline-ekstinktionstræningsperioden (U = 45,00, p = 0,799) (figur 2D). Dernæst var der en signifikant hovedeffekt af prøveblokering (5 toner pr. blok) på tid brugt på frysning under ekstinktionstræningssessionen (F (2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), hvilket indikerer, at ekstinktionsindlæring fandt sted (fig. 2D ). Dernæst var der en signifikant hovedeffekt af prøveblokering (5 toner pr. blok) på tid brugt på frysning under ekstinktionstræningssessionen (F (2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), hvilket indikerer, at ekstinktionsindlæring fandt sted (fig. 2D ). Затем наблюдался значительный основной эффект пробного блока (5 tонов на блок) на время, затрачинаварива ки угашения (F (2.884, 54,80) = 8.331, p <0.001), что указывает на то, что обучение угашению происходи рис. Der var da en signifikant hovedeffekt af forsøgsblokken (5 toner pr. blok) på den tid, det tog at fryse under ekstinktionstræning (F(2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), hvilket indikerer, at ekstinktionsindlæring fandt sted (Fig. . 2D). ).接下来，在消退训练期间，试块（每块5 音）对冻结时间有显着的丼（应8（2.8.8.201 31，p < 0.001），表明发生了消退学习（图2D） ) .接下来，在消退训练期间，试块（每块5 音）对冻结时间有显着的丼（应8（2.8.8.201 31，p < 0.001），表明发生了消退学习（图2D） ) . Затем, во время обучения угашению, пробные блоки (5 тонов на блок) оказали значительное основноевлиян, 8 F 4, 54,80) = 8,331, p <0,001), что указывает на то, что обучение угашению происходило (рис . 2D). Derefter, under ekstinktionsindlæring, havde prøveblokke (5 toner pr. blok) en signifikant hovedeffekt på fadetid (F(2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), hvilket indikerer, at ekstinktionsindlæring fandt sted (fig. .2D) .Ekstinktionsgruppen (F(1, 19) = 3,091, p = 0,095) havde dog ingen signifikant effekt på fade-tiden i hele ekstinktionstræningsperioden, og der var ingen interaktion mellem forsøgsblokken og ekstinktionsgruppen (F(4) , 19)).76) = 1,890, p = 0,121) (fig. 2D). Under testsessionen var der en signifikant forskel mellem grupperne med god ekstinktion, dårlig ekstinktion og frygtindkaldelse i tid brugt på frysning i basisperioden (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), således at frygtgenkaldelsesgruppen frøs signifikant. mere end den gode ekstinktionsgruppe (Mean Rank Diff. = 10,57, p = 0,017), men ikke den dårlige ekstinktionsgruppe (Mean Rank Diff. = − 3,714, p > 0,999) (Fig. 2D). Under testsessionen var der en signifikant forskel mellem grupperne med god ekstinktion, dårlig ekstinktion og frygtindkaldelse i tid brugt på frysning i basisperioden (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), således at frygtgenkaldelsesgruppen frøs signifikant. mere end den gode ekstinktionsgruppe (Mean Rank Diff. = 10,57, p = 0,017), men ikke den dårlige ekstinktionsgruppe (Mean Rank Diff. = − 3,714, p > 0,999) (Fig. 2D).Under testsessionen var der en signifikant forskel mellem grupperne med god ekstinktion, dårlig ekstinktion og frygtindkaldelse i tid brugt på at fryse i basisperioden (X2(2) = 8,569, p = 0,014), således at frygtgenkaldelsesgruppen frøs til. væsentligt .больше, чем в группе хорошего вымирания (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но не в групяпе пес ица рангов = -3.714, p> 0.999) (рис. 2D). større end i den gode ekstinktionsgruppe (gennemsnitlig rangforskel = 10,57, p = 0,017), men ikke i den dårlige ekstinktionsgruppe (gennemsnitlig rangforskel = -3,714, p > 0,999) (Figur 2D).在测试期间，良好消退组、不良消退组和恐惧回忆组在基线期冻结时霢土徭徘适坷坷坷坨霢(2) = 8,569，p = 0,014），因此恐惧回忆组冻结显着超过良好的灭绝组（平均秩差= 10,57，p = 0,017），但不是差的灭绝组（平均秩差= – 3,714，，p> 0,29（弉，（弉＂9）在 测试 期间 ， 良好 消退组 、 消 退组 和 恐惧 在 基线期 冻结 时關 喹關 喹闝（(x2 (2) = 8,569 ， p = 0,014） ， 恐惧 回忆组 冻结 显着 良好 的 组 组 组 组 组组 组 组（平均秩差= 10,57，p = 0,017），但不是差绝组（平均秩差= – 3.714㼉＼（囉）＂ Вечение периода тестирykke iel инание страха груа замерзает значително чащfe , чем группа с хорошим вымиранием (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но группа с плохим нгов = -3.714, p> 0.999) (рис. 2D). I testperioden var der en signifikant forskel mellem gruppen med god ekstinktion, gruppen med dårlig udryddelse og gruppen med tilbagekaldelse af frygt med hensyn til frysetid ved baseline (X2(2) = 8,569, p = 0,014), så frygtindkaldelsen gruppe fryser signifikant hyppigere end gruppen med god ekstinktion (gennemsnitlig rangforskel = 10,57, p = 0,017), men ikke gruppen med dårlig ekstinktion (gennemsnitlig rangforskel = -3,714, p > 0,999) (Figur 2D).Den gode ekstinktionsgruppe, den dårlige ekstinktionsgruppe og frygtindkaldelsesgruppen havde også signifikant forskellige fadetider under tonepræsentationen af ​​testsessionen (X2(2) = 14,93, p = 0,001), så gruppen med god ekstinktion havde signifikant mindre tid.frysetid end i den svage ekstinktionsgruppe (gennemsnitlig rangforskel = 9,286, p = 0,044) og frygthukommelsesgruppen (gennemsnitlig rangforskel = 13,86, p = 0,001) (fig. 2D).
Individuelle forskelle i erindring om udryddelse.(A) Oversigt over kirurgiske og adfærdsmæssige procedurer.(B) Frekvensfordeling, der viser individuelle forskelle i forsvindende hukommelsesscore.(C) Bevis på, at grupper designet baseret på beregnede udryddelses-genkaldelsesscore repræsenterer to forskellige fænotyper.(D) Gennemsnitlig procentdel af tiden, rotter fryser for dårlig udryddelse, god udryddelse og frygtindkaldelse i 30 sekunders celler af en betinget frygtreflekssession, i toner 20, 30 s, kollapsede i 5 blokke under udryddelsesindlæringssessionen (4 toner) .hver), og i fire toner i sessioner med minder om fading og minder om frygt.Fejlbjælker repræsenterer standardafvigelsen af ​​gennemsnittet. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05，**p < 0,01，***p < 0,001，****p < 0,0001. *p < 0,05，**p < 0,01，***p < 0,001，****p < 0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001.
En retrograd indikator blev injiceret i IL (fig. 3A), og antallet af GFP+-celler langs den anterior-posteriore akse af området af interesse blev bestemt (fig. 3B-F).Der var en signifikant forskel i antallet af GFP+ celler mellem anterior, midterste og posterior PVT (X2(2) = 8,200, p = 0,017), så mPVT viste signifikant flere GFP+ celler end aPVT (gennemsnitlig rang) Diff.= 18,37, p = 0,035) og pPVT (gennemsnitlig rangdiff. = 17,71, p = 0,045) (fig. 3C).Selvom flere dyr ikke detekterede nogen GFP+ celler i pCLA og derfor ikke kunne kortlægge aktivitet i denne region, var der ingen signifikant forskel mellem anterior, midterste og posterior CLA (X2(2) = 5,596, p = 0,061).Antal GFP+ celler (figur 3D).Da nogle GFP+ celler blev fundet i aBLA eller avHPC i flere rotter, blev kun midten og bagsiden af ​​disse områder analyseret.Den midterste og bageste BLA (U=393, p=0,009) afveg signifikant i antallet af GFP+-celler, så pBLA viste flere IL-projektioner end mBLA (figur 3E).På samme måde var der en signifikant forskel mellem midterste og bageste vHPC'er, så pvHPC'er viste flere IL-fremskrivninger end mvHPC'er (U = 403,5, p = 0,014) (figur 3F).Figur 3G er et eksempelbillede, der viser Fos, aavRG-GFP og dobbeltmærkede celler.
Kvantificer IL-afferenter i hele hjerneområdet af interesse.(A) Skematisk repræsentation af fordelingen af ​​aavRG-CAG-GFP i hel rotte-IL.(B) Repræsentative billeder af retrograde markører på forskellige anteroposteriore steder i hjerneområdet af interesse.Kvantificering af retrograd mærkning langs den anteroposteriore akse (C) paraventrikulær thalamus, (D) kravebenet, (E) basolateral tonsil og (F) ventral hippocampus.(G) Repræsentative billeder, der viser retrograd aavRG-mærkning, Fos-mærkning og dobbelt aavRG- og Fos-mærkning i aPVT.Fejlbjælker repræsenterer standardafvigelsen af ​​gennemsnittet. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05，**p < 0,01. *p < 0,05，**p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01.Målestok 100 µm.Det offentlige domæne hjernekort i panel A er gengivet fra Swanson (2004) Brain Map: Rat Brain Structure, 3rd Edition, licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommons 4.0 International License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc) )./4.0/) tilgængelig til download på https://larrywswanson.com.
Global og IL-projektionsspecifik Fos-aktivitet blev analyseret i aPVT, mPVT og pPVT i alle rotter.Der var ingen signifikant forskel mellem god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmecellegrupper i Fos-ekspression i aPVT (X2(3) = 3,888, p = 0,274) (Fig. 4A), og der var heller ikke en signifikant sammenhæng mellem Fos. i aPVT mellem ekspression og ekstinktionsgenkaldelse (rs = 0,092, p = 0,691) (figur 4B) eller mellem Fos-ekspression i aPVT IL afferenter og ekstinktionsgenkaldelse (rs = 0,143, p = 0,537) (figur 4D).Men i aPVT IL afferenter adskilte Fos-ekspression sig signifikant mellem god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmecellegrupper (X2(3) = 15,05, p = 0,002), så frygtindkaldelsesgruppen viste relativt god ekstinktion.regression (gennemsnitlig rangforskel = 11,54, p = 0,003), dårlig regression (gennemsnitlig rangforskel = 10,57, p = 0,034) og hjemmecelle (gennemsnitlig rangforskel = 12,79, p = 0,005) grupper (fig. 4C).Yderligere var der ingen signifikant forskel mellem god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmecellegrupper for Fos-ekspression i mPVT (X2(3) = 2,272, p = 0,518) (Fig. 4E) og for Fos-ekspression i mPVT..Signifikant korrelation med genkaldelse af ekstinktion (rs = 0,168 p = 0,468) (Figur 4F).Selvom der var en signifikant forskel mellem de gode, dårlige, frygtindkaldelses- og hjemmecellegrupper i Fos-ekspression i IL-afferente mPVT-celler (X2(3) = 9,252, p = 0,026), afslørede post hoc-sammenligning ikke nogen eller to.Betydelige forskelle mellem grupper (figur 4G).Ydermere var der ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression i IL-afferente mPVT-celler og ekstinktionsgenkaldelse (rs = 0,174, p = 0,450) (figur 4H). Dernæst var der en signifikant forskel mellem grupperne med god udryddelse, dårlig udryddelse, frygtindkaldelse og hjemmebur i Fos-ekspression i pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), således at gruppen med god udryddelse (Middeltal rang) Diff. = 14,96, p = 0,010), men ikke den dårlige ekstinktion (Middelrang Diff. = 12,86, p = 0,113) eller frygtindkaldelsesgruppen (Middelrang Diff. = 2,571, p > 0,999), viste mere Fos-udtryk end hjemmeburgruppe (fig. 4I). Dernæst var der en signifikant forskel mellem grupperne med god udryddelse, dårlig udryddelse, frygtindkaldelse og hjemmebur i Fos-ekspression i pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), således at gruppen med god udryddelse (Middeltal rang) Diff. = 14,96, p = 0,010), men ikke den dårlige ekstinktion (Middelrang Diff. = 12,86, p = 0,113) eller frygtindkaldelsesgruppen (Middelrang Diff. = 2,571, p > 0,999), viste mere Fos-udtryk end hjemmeburgruppe (fig. 4I). Далее, наблюдалась значительная разница между группами с хорошим угасанием, плохим угашением, малее еткой в ​​экспрессии Fos в pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), так что группа с хорошим угашением (средний Diff. = 14,96, p = 0,010), но не в группе плохого угашения (средняя ранговая разница = 12,86, p = 0,113) испра е (средняя ранговая разница = 2.571, p > 0.999), демонстрировалась более выраженная экспрессия Fos, чем в группе группа домашних клеток (рис. 4I). Yderligere var der en signifikant forskel mellem god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmecellegrupper i Fos-ekspression i pPVT (X2(3)=13,89, p=0,003), således at den gode ekstinktionsgruppe (gennemsnitlig rang Diff. = 14,96, p = 0,010), men ikke i gruppen med dårlig udryddelse (gennemsnitlig rangforskel = 12,86, p = 0,113) eller frygthukommelsesgruppen (gennemsnitlig rangforskel = 2,571, p > 0,999), viste mere udtalt Fos-udtryk end i hjemmecellegruppen (figur 4I).其次 ， ppvt 中 fos 表达 好 消 、 差消 、 恐惧 和 家笼组 之间 存在 昼达 好 昼刼 ） 3（2 ﷉. ， p = 0,003） 使得 消组 （（gennemsnitlig rangdiff.= 14,96, p = 0,010)，但不是较差的消退(Mean Rank Diff. = 12,86, p = 0,113) 或恐惧回忆组(Mean Rank Diff. = 9,509, p.庭笼组（图4I ）.= 14,96, p = 0,010)，但不是较差的消退(Mean Rank Diff. = 12,86, p = 0,113) ）。For det andet var der signifikante forskelle i Fos-ekspression i pPVT mellem de gode, dårlige, frygtindkaldelse og hjemmecellegrupperne (X2(3) = 13,89, p = 0,003), hvilket gør den gode indtagelsesgruppe (gennemsnitlig rangforskel = 14,96)., p = 0,010), но не хуже по угашению (средняя разница рангов = 12,86, p = 0,113) или групе отрашня (средняя разница рангов) ,571, p > 0,999), чем в группе домашней клетки (рис. 4I) . , p = 0,010), men ikke værre i ekstinktion (gennemsnitlig rangforskel = 12,86, p = 0,113) eller frygtindkaldelsesgruppe (gennemsnitlig rangforskel = 2,571, p > 0,999) end hjemmecellegruppen (Figur 4I)..Der var dog ingen signifikant korrelation mellem pPVT Fos-ekspression og ekstinktionsgenkaldelse (rs = 0,051, p = 0,825) (figur 4J).Endelig var der en signifikant forskel i Fos-ekspression i pPVT IL-afferenter mellem grupper med god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtminder og i hjemmeceller (X2(3) = 12,34 p = 0,006), så god Fos-ekspression i IL- var værre end i ekstinktionsgrupperne (gennemsnitlig rangforskel = 12,54, p = 0,014) og i hjemmecellen (gennemsnitlig rangforskel = 12,89, p = 0,049) (fig. 4K) og signifikant korreleret med IL-afferenter i inden for pPVT Mellem aktivering og tilbagekaldelse af ekstinktion, bedre ekstinktions-genkaldelse var forbundet med større aktivering af disse IL-afferenter (rs = -0,438, p = 0,047) (figur 4L).
Fos-aktivitet var øget i IL-afferenter af den posteriore paraventrikulære thalamus (PVT) hos rotter, som viste god regression.(A) Der var ingen signifikante forskelle mellem grupper i Fos-ekspression i aPVT.(B) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression og ekstinktionsgenkaldelse i aPVT.(C) Frygtindkaldelsesgruppen viste øget Fos-ekspression i IL-afferenter sammenlignet med alle andre grupper.(D) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression i IL-afferenter og ekstinktionsgenkaldelse i aPVT.(E) Der var ingen signifikante intergruppeforskelle i Fos-ekspression i mPVT.(F) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression og ekstinktionshukommelse i mPVT.(G) Fos-ekspression i afferente IL-celler i mPVT afveg ikke signifikant mellem grupperne.(H) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression i IL-afferenter og ekstinktionsgenkaldelse i mPVT.(I) En godt uddød gruppe, men ingen anden gruppe, viste øget Fos-aktivitet i pPVT sammenlignet med hjemmeburgruppen.(J) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression og ekstinktionsgenkaldelse i pPVT.(K) Den gode ekstinktionsgruppe viste øget Fos-ekspression i IL-afferente celler sammenlignet med den svage ekstinktionsgruppe og hjemmecellegruppen.(L) Der er en signifikant sammenhæng mellem Fos-ekspression i IL-afferenter og ekstinktions-genkaldelse, så god ekstinktions-genkaldelse er forbundet med større Fos-ekspression i IL-afferenter.Fejlbjælker repræsenterer standardafvigelsen af ​​gennemsnittet. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05，**p < 0,01. *p < 0,05，**p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01.
Den globale og IL-projektionsspecifikke Fos-aktivitet i aCLA og mCLA hos rotter blev derefter analyseret i alle grupper. Der var en signifikant forskel mellem grupperne med god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygt-genkaldelse og hjemmebur i Fos-udtryk i aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036), således at frygt-genkaldelsesgruppen (Mean Rank Diff. = 14,50, p = 0,049), men hverken de dårlige (Mean Rank Diff. = 10,21, p = 0,373) eller god ekstinktion (Mean Rank Diff. = 4,607, p > 0,999) viste mere Fos-udtryk end hjemmeburgruppen ( fig. 5A). Der var en signifikant forskel mellem grupperne med god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygt-genkaldelse og hjemmebur i Fos-udtryk i aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036), således at frygt-genkaldelsesgruppen (Mean Rank Diff. = 14,50, p = 0,049), men hverken de dårlige (Mean Rank Diff. = 10,21, p = 0,373) eller god ekstinktion (Mean Rank Diff. = 4,607, p > 0,999) viste mere Fos-udtryk end hjemmeburgruppen ( fig. 5A). Между группами с хорошим угашением, плохим угашением, припоминанием страха og домашеними клетьз зница в экспрессии Fos в aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036), так что группа припоминания страха (средлнеи ранг,0,0 = 0,049), но ни плохая (средняя ранговая разница = 10,21, p = 0,373), ни группа с хорошим вымиранием (средняя ранговая разница) , p > 0.999) не демонстрировали большей экспрессии Fos, чем группа в домашней клетке ( Рисс 5A). Der var en signifikant forskel i aCLA Fos-udtryk mellem grupperne god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmecellegrupper (X2(3) = 8,455, p = 0,036), således at frygtindkaldelsesgruppen (gennemsnitlig rangforskel = 14,50, p) = 0,049), men hverken de fattige (gennemsnitlig rangforskel = 10,21, p = 0,373) eller den gode ekstinktionsgruppe (gennemsnitlig rangforskel = 4,607, p > 0,999) viste mere Fos-ekspression end hjemmecellegruppen (fig. 5A) . aCLA 中Fos 表达的良好消退、消退差、恐惧回忆和家庭笼组之间存在显着存在显着差差 =(X2.5) =(8.25) p.因此恐惧回忆组(Gennemsnitlig rangforskel = 14,50，p = 0,049），但无论是差（平均秩差= 10,21，p = 0,373）还是良好灭绝（平均秩差= 4.9，p = 0,9，p都显示出比家庭笼组更多的Fos 表达（图5A) . Acla 中 fos 表达 的 消退 、 消退差 、 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 显睼 宷异 宷异 差异异 (x2 (3) = 8,455, p = 0,036) ， 因此 恐惧 回忆组 回忆组 回忆组 回忆组 (gennemsnit Rank Diff.平均 秩差 秩差 = 4.607 ， p> 0.999） 组 都 出 比 家庭 笼组 更 多 的 表达 图 图 图 5a) 。 Была значительная разница между группами с хорошим угашением, плохим угашением, отзывом отзывом отзывом ослекошнием прессии Fos в aCLA (X2(3) = 8.455, p = 0.036), поэтому группа отзыва страха (среднее ранговое различие = 14, s. 50) = 0,049), но группы с плохим (средняя разница рангов = 10,21, p = 0,373) og с хорошим вымиранием (срезница рангов = 10,21; 999) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа с домашней клеткой (рис. 5A). Der var en signifikant forskel mellem god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygt-genkaldelse og hjemmecellegrupper i aCLA Fos-ekspression (X2(3) = 8,455, p = 0,036), så frygt-genkaldelsesgruppe (gennemsnitlig rangforskel = 14,50), p = 0,049 ), men grupper med dårlig (gennemsnitlig rangforskel = 10,21, p = 0,373) og god ekstinktion (gennemsnitlig rangforskel = 4,607, p > 0,999) viste højere Fos-ekspression end hjemmecellegruppen (fig. 5A). .Der var ingen signifikant korrelation mellem global Fos-ekspression i (rs = 0,036, p = 0,876) (Figur 5B) eller Fos-ekspression i IL aCLA afferente celler (rs = -0,282, p = 0,215) og ekstinktionsgenkaldelse (Figur 5B)..5D), var der heller ingen signifikant forskel mellem god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmecellegrupper i Fos-ekspression i aCLA IL-afferenter (X2(3) = 6,722, p = 0,081) (Figur 5C)..). Dernæst var der en signifikant forskel mellem grupperne med god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmebur-grupper i Fos-udtryk i mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), således at gruppen med god ekstinktion (Mean Rank Diff) . = 12,93, p = 0,038), men hverken den dårlige ekstinktion (Gennemsnitlig rangforskel = 5,143, p > 0,999) eller frygtindkaldelsesgrupper (gennemsnitlig rangforskel = 14,00, p = 0,063) viste signifikant mere Fos-udtryk i mCLA i forhold til hjemmeburgruppen (fig. 5E). Dernæst var der en signifikant forskel mellem grupperne med god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmebur-grupper i Fos-udtryk i mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), således at gruppen med god ekstinktion (Mean Rank Diff) . = 12,93, p = 0,038), men hverken den dårlige ekstinktion (Gennemsnitlig rangforskel = 5,143, p > 0,999) eller frygtindkaldelsesgrupper (gennemsnitlig rangforskel = 14,00, p = 0,063) viste signifikant mere Fos-udtryk i mCLA i forhold til hjemmeburgruppen (fig. 5E). Затем наблюдалась значительная разница между группами с хорошим угашением, плохим угашением, машением, плохим угашенимиви шней клеткой в ​​экспрессии Fos в mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), так что группа с хорошим угашраеняц ( рангов . няя ранговая разница = 14,00, p = 0,063) не показали значительно большей экспрессии Fos i mCLA. Der var da en signifikant forskel mellem god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtminder og hjemmecellegrupper i mCLA Fos-ekspression (X2(3) = 10,12, p = 0,018), således at den gode ekstinktionsgruppe (middelforskel-rang = 12,93, p) = 0,038), men hverken de dårlige ekstinktionsgrupper (gennemsnitlig rangforskel = 5,143, p > 0,999) eller frygtindkaldelsesgrupperne (gennemsnitlig rangforskel = 14,00, p = 0,063) viste signifikant større Fos-ekspression i mCLA.sammenlignet med hjemmeburgruppen (figur 5E).接下来 ， 在 mcla 中 的 fos 表达 ， 良好 消退组 、 不良 消 退组 、 恐惧 组 退 组 嗶 家 绞显着 差异 (x2 （3) = 10,12 ， p = 0,018） ， 良好 （（（（（（ （（（ Gennemsnitlig rangforskel.= 12,93, p = 0,038)，但在mCLA 中，弱消退（平均秩差= 5,143，p > 0,999）和恐惧囄忆宧1盄忆=0. ，p = 0,063）均未显示出更多的Fos 表达相对于家庭笼组（图5E）. = 12,93, p = 0,038) ， 在 在 mcla 中 ， 弱消退 （平均 秩差 秩差 秩差 = 5,143 ， 和 p，，，， 0,0平均 秩差 = 14,00 ， p = 0,063） 未 显示 出 更 多 的fos 表达 表达 的 fos 表达 表达 的 fos 表达相对于家庭笼组（图5E）。 Далее, в экспрессии Fos в mCLA наблюдалась значительная разница между группой с хорошим угасаниеп, между группой с хорошим угасани группой с отзывом о страхе и группой с домашней клеткой (X2(3) = 10,12, p = 0,018), так, группа хорош угашения (средняя разность рангов = 12,93, p = 0,038), но в mCLA ни слабое угасание (средняя разница рангов = pg. 9, 9, 9, 4, 9), зыва страха (средняя разница рангов = 14,00, p = 0,999) = 0,063). Yderligere var der en signifikant forskel i Fos-ekspression i mCLA mellem den gode ekstinktionsgruppe, den dårlige ekstinktionsgruppe, frygtfeedback-gruppen og hjemmecellegruppen (X2(3) = 10,12, p = 0,018), således den gode ekstinktion (gennemsnitlig rangforskel = 12,93, p = 0,038), men i mCLA viste hverken svag ekstinktion (gennemsnitlig rangforskel = 5,143, p > 0,999) eller frygtindkaldelsesgruppe (gennemsnitlig rangforskel = 14,00, p = 0,999) = 0,063) Multi Fos-ekspression sammenlignet med hjemmecellegruppen (figur 5E).Imidlertid er global Fos-ekspression i mCLA (rs = 0,321, p = 0,156) (fig. 5F) eller i afferente IL mCLA-celler (rs = -0,121, p = 0,602) og ekstinktionsgenkaldelse (fig. 5H), ingen signifikant forskel mellem grupper med god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og en hjemmecelle for Fos-ekspression i IL mCLA afferente celler (X2(3)=4,923, p=0,178) (figur 5G).
Fos-aktivitet var forhøjet i midten af ​​claustrum hos rotter med god udryddelseshukommelse.(A) Frygtgenkaldelsesgruppen, men ikke de andre grupper, viste øget Fos-aktivitet sammenlignet med hjemmecellegruppen i aCLA.(B) Der var ingen signifikant sammenhæng mellem Fos-ekspression i aCLA og tilbagekaldelse af ekstinktion.(C) Fos-ekspression i IL-afferente aCLA-celler afveg ikke signifikant mellem grupperne.(D) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression i IL-afferenter og ekstinktionsgenkaldelse i aCLA.(E) Den godt uddøde gruppe, men ikke de andre grupper, viste øget Fos-aktivitet i mCLA sammenlignet med hjemmecellegruppen.(F) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression og ekstinktionsgenkaldelse i mCLA.(G) Fos-ekspression i IL mCLA afferente celler afveg ikke signifikant mellem grupper.(H) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression i IL-afferenter og ekstinktionsgenkaldelse i mCLA.Fejlbjælker repræsenterer standardafvigelsen af ​​gennemsnittet. *p < 0,05. *p < 0,05. *р < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *р < 0,05. *p < 0,05.
Derefter blev global og IL-projektionsspecifik Fos-aktivitet i mBLA og pBLA analyseret i alle grupper af rotter.Der var ingen signifikant forskel mellem god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmecellegrupper i Fos-ekspression i mBLA (X2(3)=0,944, p=0,815) (figur 6A).Der var heller ingen signifikant forskel mellem grupper med god regression, dårlig regression, frygtindkaldelse og hjemmecelle Fos-ekspression i IL mBLA afferente celler (X2(3)=0,518, p=0,915) (figur 6C).Derudover var der ingen signifikant korrelation mellem global Fos-ekspression i mBLA (rs = 0,126, p = 0,588) (figur 6B) og Fos-ekspression i IL mBLA-afferente celler (rs = 0,200, p = 0,385) (rs = 0,200, p = 0,385).p = 0,385).Figur 6D) og tilbagekaldelse af ekstinktion.Der var heller ingen signifikant forskel i god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygthukommelse og hjemmecellegrupper i Fos-ekspression i pBLA (X2(3) = 4,246, p = 0,236) (Fig. 6E), og der var heller ingen signifikant forskel. i pBLA Godt.ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmecellegrupper i Fos-ekspression i IL afferente celler (X2(3)=1,954, p=0,582) (figur 6G).Endelig global Fos-ekspression i pBLA (rs = 0,070, p = 0,762) (fig. 6F) og Fos-ekspression i pBLA IL afferente celler (rs = 0,122, p = 0,597) og ekstinktions-genkaldelse (fig. 6H).
Individuelle forskelle i ekstinktionsreproduktion blev ikke kortlagt til forskelle i Fos-ekspression i den basolaterale amygdala.(A) Der var ingen signifikante intergruppeforskelle i Fos-ekspression i mBLA.(B) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression og ekstinktionsgenkaldelse i mBLA.(C) Fos-ekspression i IL mBLA afferente celler afveg ikke signifikant mellem grupper.(D) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression i IL afferente celler og ekstinktionsgenkaldelse i mBLA.(E) Der var ingen signifikante intergruppeforskelle i Fos-ekspression i pBLA.(F) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression og ekstinktionsgenkaldelse i pBLA.(G) Fos-ekspression i afferente IL-pBLA-celler afveg ikke signifikant mellem grupperne.(H) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression i IL-afferente celler og ekstinktionsgenkaldelse i pBLA.Fejlbjælker repræsenterer standardafvigelsen af ​​gennemsnittet.
Endelig blev global og IL-projektionsspecifik Fos-aktivitet analyseret i mvHPC og pvHPC i alle rotter. Der var en signifikant forskel mellem grupperne med god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmebur-grupper i Fos-udtryk i mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), således at den gode ekstinktion (Middelværdiforskel = 13,29) , p = 0,031), men hverken dårlig ekstinktion (Mean Rank Diff. = 6,857, p > 0,999) eller frygtindkaldelse (Mean Rank Diff. = 8,000, p = 0,864) viste mere Fos-udtryk end hjemmeburgruppen (fig. 7A). Der var en signifikant forskel mellem grupperne med god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmebur-grupper i Fos-udtryk i mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), således at den gode ekstinktion (Middelværdiforskel = 13,29) , p = 0,031), men hverken dårlig ekstinktion (Mean Rank Diff. = 6,857, p > 0,999) eller frygtindkaldelse (Mean Rank Diff. = 8,000, p = 0,864) viste mere Fos-udtryk end hjemmeburgruppen (fig. 7A). Между группами с хорошим угасанием, плохим угашением, отзывом страха og домашними клетками заби в экспрессии Fos в mvHPC (X2 (3) = 8.056, p = 0.045), так что хорошее угасание (средняя ранговая разница) 13,29 = 13,29 = 0.031) говая разница = 8.000, p = 0.864) экспрессия Fos была выше, чем в группе с домашней клеткой (рис. 7А). Der var en signifikant forskel i mvHPC Fos-ekspression mellem grupper med god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmeceller (X2(3) = 8,056, p = 0,045), så god ekstinktion (gennemsnitlig rangforskel = 13,29), p = 0,031), men hverken i gruppen med dårlig ekstinktion (gennemsnitlig rangforskel = 6,857, p > 0,999) eller i frygtindkaldelsesgruppen (gennemsnitlig rangforskel = 8,000, p = 0,864) var Fos-udtryk højere end i hjemmegruppen.celle (fig. 7A). mvHPC 中Fos 表达的良好消退、不良消退、恐惧回忆和家庭笼组之间存在显睂存在显睂存在显睂在显睂巷 =0 45），因此良好消退（平均秩差= 13.29） ，p = 0.031 ），但无论是弱消退（平均秩差= 6.857，p > 0.999）还是恐惧回忆（平均秩差= 8.400=8.400=8.400=8.都显示出比家庭笼组更多的Fos 表达（图2）. mvhpc 中 fos 表达 的 消退 、 不良 消退 恐惧 回忆 和 家庭 笼组 之间 存良 消退 恐惧 回忆 和 家庭 笼组 之间 存圀 嘷圀 嘷圀 昷圀 昷在056, p = 0,045） ， 良好 （（平均 秩差 秩差 = 13,29） p = 0,031 ） ， 但 无论是 弱消退 （平均 秩差 秩差 = 6,857 ， p> 0,999） 还是 恐惧 Ｎ 姳均 .0 p = 0,864） 组都 出 家庭 笼组 多 的 fos 表达 图 图。。。。 ））)）)) Имелась значительная разница между группами «хорошо», «плохо», «припоминание страха» og «домашние страха» и «домашние страха» домашня клес (X2(3) = 8.056, p = 0.045) и, следовательно, хорошая регрессия (средняя разница рангов = 13,29), p = 0,031), но группы со слабым угасанием (средняя разница рангов = 6,857, p > 0,999) и восрахоминания нгов = 8.000, p = 0.864) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа в домашней клетке (рис. 2). Der var en signifikant forskel mellem de gode, dårlige, frygtindkaldelse og hjemmecellegrupperne for Fos-ekspression i mvHPC (X2(3) = 8,056, p = 0,045) og derfor en god regression (gennemsnitlig rangforskel = 13,29), p = 0,031), men grupper med svag ekstinktion (gennemsnitlig rangforskel = 6,857, p > 0,999) og frygtminder (gennemsnitlig rangforskel = 8,000, p = 0,864) viste højere Fos-udtryk end gruppen i hjemmebur (fig. 2).7A).Der var dog ingen signifikant forskel (X2(3) = 4,893, p = 0,180) (Figur 7C).Derudover var der ingen signifikant korrelation mellem global Fos-ekspression i mvHPC (rs = -0,233, p = 0,309) (Figur 7B) og Fos-ekspression i mvHPC afferente IL-celler (rs = 0,056, p = 0,810) (Figur 7D).og en rapport om forsvinden.Yderligere var der ingen signifikant forskel mellem god ekstinktion, dårlig ekstinktion, frygtindkaldelse og hjemmecellegrupper i Fos-ekspression i pvHPC (X2(3) = 3,623, p = 0,353) (Figur 7E), og der var ingen signifikante forskelle.forskel i god regression af Fos-ekspression i pvHPC afferente IL-celler, dårlig regression, frygthukommelse og hjemmecellegrupper (X2(3)=3,871, p=0,276) (fig. 7G).Endelig var der ingen signifikant korrelation mellem pvHPC global Fos-ekspression (rs = -0,127, p = 0,584) (Figur 7F) og Fos-ekspression i IL-afferente pvHPC-celler (rs = 0,176, p = 0,447) og ekstinktionsgenkaldelse (Figur 7F) ).7H).
Fos-ekspression er forhøjet i den ventrale hippocampus hos rotter, hvilket indikerer god hukommelsesudryddelse.(A) Den godt uddøde gruppe, men ikke de andre grupper, viste øget ekspression af Fos i mvHPC sammenlignet med hjemmecellegruppen.(B) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression og ekstinktionsgenkaldelse i mvPHC.(C) Fos-ekspression i mvHPC afferente IL-celler afveg ikke signifikant mellem grupperne.(D) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression i IL-afferenter og ekstinktionsgenkaldelse i mvHPC.(E) Der var ingen signifikante forskelle mellem grupper i Fos-ekspression i pvHPC.(F) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression og ekstinktionsgenkaldelse i pvHPC.(G) Fos-ekspression i pVHPC afferente IL-celler afveg ikke signifikant mellem grupperne.(H) Der var ingen signifikant korrelation mellem Fos-ekspression i IL-afferenter og ekstinktionsgenkaldelse i pvHPC.Fejlbjælker repræsenterer standardafvigelsen af ​​gennemsnittet. *p < 0,05. *p < 0,05. *р < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *р < 0,05. *p < 0,05.Vores primære analyse for alle regioner viste sammenligning på tre niveauer langs den anteroposteriore akse, selvom vi også analyserede hver region, der kollapsede langs den anteroposteriore akse.Resultaterne af disse analyser er vist i tabel 1.
Her testede vi, om individuelle forskelle i tilbagekaldelse af ekstinktion ville afspejle sig i forskellige mønstre af afferent aktivitet i den nedre limbiske cortex.Til dette formål vurderede vi Fos-aktivitet i IL-fremskrivninger fra den paraventrikulære thalamus, claustrum, basolateral tonsil og ventral hippocampus efter udryddelsesreplay.I IL-projicerende celler fandt vi højere aktivitet i den posteriore region af PVT hos rotter, der udviste god ekstinktionsgenkaldelse sammenlignet med rotter med dårlig ekstinktion.Der var ingen forskelle i IL afferenter fra clavicular nucleus, ventral hippocampus eller basolateral tonsill.Ud over IL-projicerende celler blev øget neural aktivitet observeret i udvalgte områder af rotteclaustrum og ventral hippocampus med god opløsning.Vores resultater indikerer, at vellykket ekstinktionshukommelse er organiseret af specifikke PVT-projektioner til IL og ikke-IL-målrettede celler i claustrum og ventral hippocampus.
Vi fandt ud af, at PVT IL-forudsigelse var aktiv hos rotter, der viste god genkaldelse af udryddelse, hvilket er i overensstemmelse med en nylig undersøgelse, der viser, at PVT er påkrævet for genkaldelse af udryddelse.Denne undersøgelse brugte ikke subregion-specifikke manipulationer, men viste, at både PVT-projektioner på den laterale centrale amygdala og IL-projektioner på PVT var nødvendige for at reproducere ekstinktion.Vores resultater indikerer, at ud over IL-PVT-CeL-kæden kan en post-PVT-indgang i IL også være påkrævet for quench-genkaldelse.Det viser sig således, at både efferente og afferente IL-forbindelser er involveret i reproduktionen af ​​ekstinktion.Et vigtigt næste skridt er at bestemme, hvad der får pPVT til at signalere ekstinktionsreproduktion på neurale kredsløbsniveau.Ud over forholdet til IL har tidligere duct-tracking undersøgelser31,32 vist, at pPVT modtager input fra den ventrale periaqueductal grå (vPAG), som er forbundet med ekstinktionslæring33,34,35,36.Selvom vPAG's rolle i tilbagekaldelse af udryddelse ikke er blevet fastslået, er forudsigelsen af ​​pPVT af vPAG en attraktiv kandidat på grund af deres tæthed og involveringen af ​​begge regioner i at generere tidligere beviser for frygtudryddelse.
Et andet vigtigt aspekt af vores PVT-resultater er, at de er specialiserede langs deres anterior-posterior akse.Påfaldende nok korrelerer neuronal aktivitet af PVT-projektionen i IL med den modsatte adfærdstilstand, således at præ-PVT-projektionsaktivitet i IL er forbundet med frygtindkaldelse, mens pPVT-projektion er aktiv efter vellykket genkaldelsesudryddelse (dvs. frygt).Denne funktionelle heterogenitet inden for PVT er ikke overraskende givet tidligere arbejde [diskuteret i 37].Et slående eksempel på funktionel fordeling i PVT er for nylig dukket op i en undersøgelse, der har karakteriseret egenskaberne af specifikke celletyper i PVT.Denne undersøgelse viser, at DRD2-udtrykkende dopaminceller overvejende er udtrykt i pPVT, innerverer forlemmers cortex og reagerer på aversive stimuli.Den anden cellepopulation er overvejende udtrykt i aPVT og markerer overgangen til en tilstand med lav fysiologisk ophidselse og innerverer cortex i underekstremiteterne.Vores resultater passer næppe ind i dette mønster, da IL-projicerende aPVT-celler er aktive under frygtindkaldelse, mens pPVT-projektioner er aktive, og dyr viser lave niveauer af frygt.Der er mindst to mulige forklaringer på den tilsyneladende uoverensstemmelse.For det første er de identificerede celletyper ikke udelukkende placeret i et anterior-posterior sted af TVV.Således kan aktive IL-projicerende pPVT-celler i rotter med god ekstinktionshukommelse tilhøre en klasse af celler, der er mere tilbøjelige til at blive påvist i aPVT og signalere en overgang til en lav ophidselsestilstand.Det samme kan være tilfældet for IL-projicerende celler i aPVT aktiveret efter frygthukommelse.For det andet har tidligere sporingsundersøgelser identificeret tilstedeværelsen af ​​IL3-projicerende pPVT'er, selvom nogle ser ud til at være afledt af DRD2-holdige celler, kan andre celletyper projicere til IL og blive aktiveret efter vellykket reproduktion af quenching.
Selvom formålet med denne undersøgelse var at identificere forskelle mellem rotter, der udviser forskellige udryddelsesfænotyper, afslørede disse eksperimenter også nye data relateret til frygthukommelsesmekanismer.Interessant nok fandt vi øget Fos-aktivitet ved den forreste CLA hos rotter med frygthukommelse.
Nøglebenet er placeret som centrum for kortikal kommunikation og er involveret i processer lige fra sensorisk integration til opmærksomhed og søvn40,41,42,43.Der er begrænset evidens for, hvordan claustrum er involveret i frygtkonditionering eller frygtudtryk, men tidligere forskning har vist, at kontekstuelle frygtudtryk er involveret i Fos-aktivitet i claustrum.Det er for nylig blevet rapporteret, at hæmning af atresiprojektioner til den entorhinale cortex under kontekstuel frygtkonditionering svækker langtidshukommelsesdannelsen, selvom deres behov for frygtudtryk ikke er blevet testet.I samme undersøgelse blev øget Fos-aktivering observeret, når dyr blev udsat for et nyt miljø sammenlignet med mus udsat for et velkendt miljø.Med dette i tankerne kan den CLA-aktivering, vi rapporterer her, skyldes eksponering for det nye kamera under test, snarere end frygt for at genkalde sig selv.For mere præcist at karakterisere låses funktion i frygt og situationsbestemt bearbejdning, bør fremtidige undersøgelser anvende målrettet låsemanipulation.
Selvom tidligere arbejde har vist, at PVT er forbundet med frygthukommelsesudtryk, 45, 46, 47 observerede vi ingen ændring i total Fos-ekspression hos rotter, da de huskede frygt 48 timer efter konditionering.Denne forskel kan forklares af flere faktorer, herunder tidligere arbejde med at teste frygt for diskrete signaler i samme kontekst, som konditioneringen fandt sted i, hvorimod der i vores eksperiment blev testet i et nyt rum.Derudover aflivede vi vores dyr 60 minutter efter test, mens det tidligere arbejde brugte et tidspunkt på 90 minutter.Endelig er testen i tidligere undersøgelser udført i et rum, hvor dyrene kunne reagere med appetit, hvorimod rotter i vores arbejde blev testet uden appetitreaktion.Selvom dette giver mulighed for en vis grad af betinget hæmning, er der bevis for, at det at tillade dyr at hæmme presset for at få mad, mens de tester, om de frygter signaler, skaber motiverende konflikter (dvs. frygt versus belønning), hvilket er en central stimulerende faktor.deltagelse PVT48, 49. .
Den basolaterale amygdala er kendt for at være involveret i erhvervelsen af ​​frygtudryddelse50,51, og der er bevis for, at BLA-projektioner til IL også er involveret i denne proces23.Det er dog ikke klart, om BLA og dens forbindelser er involveret i udryddelsen.Billedundersøgelser23,28 har vist øget BLA-aktivitet hos dyr, der genkalder falmede minder.Mens vores tidligere arbejde ikke viste nogen forskel i BLA-aktivering mellem gode og dårlige udryddelsesrotter, tyder vores resultater her på, at genkaldelse af udryddelse generelt ikke påvirker BLA eller aktivering ved at forudsige BLA IL.I overensstemmelse med vores resultater, selvom kredsløbsmanipulationsundersøgelser tyder på, at IL-input til BLA er vigtige for ekstinktionslæring, er de ikke nødvendige for ekstinktionsgenkaldelse.Rollen af ​​BLA kan dog ikke ignoreres fuldstændigt, da nyere beviser tyder på, at visse celletyper i BLA er nødvendige for at reproducere ekstinktion.
Det er bemærkelsesværdigt, at tilbagekaldelse af frygt ikke resulterede i Fos-aktivering i BLA, da tidligere læsions-, lægemiddel- og billeddannelsesundersøgelser har impliceret dette område i frygtudtryk og/eller frygtrekonsolidering efter genfinding54,55,56,57.Dataene præsenteret her kombinerer basal og lateral subnucleus af amygdala, og tidligere data tyder på, at frygtudtryk driver Fos-aktivitet på den dorsale side af den laterale kerne.Vi analyserede de underliggende og laterale data separat, men der var ingen forskel i begge tilfælde (data ikke vist), og begge områder kollapsede i de data, vi præsenterer her.Vi analyserede ikke underregioner af den laterale amygdala, så specifikke ændringer i dette område kan være maskeret.En anden mulighed for ingen ændring i Fos-aktivitet i BLA skyldes timing af frygtminder sammenlignet med konditionering.Nogle tidligere arbejde har vist, at bidraget fra BLA til frygtudtryk falder med tiden efter konditionering, således at udtryk er BLA-afhængigt 24 timer efter konditionering, men uafhængigt efter 7 dage (ref. 45, men se 58).forekom 48 timer efter træning, hvilket gør, at manglen på ændring i Fos-aktivitet på dette tidspunkt sandsynligvis afspejler tidsafhængige ændringer i BLA-deltagelse i frygtudtryk.
Endelig finder vi bevis for, at vellykket ekstinktionshukommelse er forbundet med den ventrale hippocampus.Dette er karakteristisk for "mellemliggende" vHPC'er, da det samme mønster ikke blev set i den posteriore region.I overensstemmelse med tidligere arbejde fandt vi ingen ændring i Fos-aktivering i afferente vHPC IL'er.Der er væsentlige beviser for, at vHPC28,60,61 er påkrævet for frygtaktualisering, når CS forekommer uden for den kontekst, hvor fading forekommer, og at dette afhænger i det mindste delvist af vHPC-indgang i IL13.Baseret på disse tidligere resultater ville vi forvente, at dårlig fading er forbundet med øget forudsagt IL-aktivitet af vHPC.Dette var dog ikke tilfældet, da der ikke var nogen forskel i Fos-aktivitet i IL-projekterede retrograd-mærkede vHPC'er eller umærkede celler i vHPC'er.Dette tyder på, at manglende evne til at huske fading i forbindelse med fading kan udløse en anden mekanisme end frygten for fornyelse.
Det er vigtigt at bemærke nogle af de iboende design- og analysebegrænsninger, og hvordan de påvirker vores konklusioner.Først opdelte vi dyr i øvre og nedre tredjedele, og mus i "gode" og "dårlige" baseret på udryddelsesscore.Dette gøres for at undgå gruppeskemaer, der deler dyr op i separate grupper fra midten af ​​fordelingen, eller gruppeskemaer, der udelukker dyr fra midten af ​​fordelingen, såsom adskillelse efter median eller sammenligning af de øvre og nedre tredjedele af rotter .vi ønsker at undgå denne situation, fordi mediandelingen ikke afspejler variabiliteten af ​​menneskelige reaktioner på traumer, som vi forsøger at modellere.Derudover, mens sammenligning af de øvre og nedre tredjedele af rotter giver os mulighed for at sammenligne grupper af lignende størrelse, ignorerer denne tilgang dyr i centrum af distributionen og afspejler ikke nøjagtigt variationen i reaktioner på skade.Selvom vores metode kan lide af problemer med heterogen varians og sammenligning af grupper med ulige stikprøvestørrelser, fanger den det, vi forsøger at efterligne bedre end alternative metoder.
Resultaterne, der præsenteres her, hjælper os med bedre at forstå, hvordan individuelle forskelle i genkaldelse af ekstinktion afspejles i forskelle i neurale kredsløbsaktivitet.Vores resultater kan være relevante for posttraumatisk stresslidelse, som er kendt for at være forbundet med overdreven frygt og en manglende evne til at eliminere frygtreaktioner.Vi viser, at forskelle i tilbagekaldelse af ekstinktion er forbundet med forskelle i iboende og ydre neural aktivitet projiceret på IL.Disse forskelle blev fordelt på tværs af forskellige regioner langs den anteroposteriore akse, hvilket yderligere fremhæver vigtigheden af ​​at vurdere hjernefunktionen på subregionalt niveau.Ulemperne ved den nuværende metode omfatter undersøgelsens relevans og fokus på hangnavere.Fremtidig forskning bør bestemme de neurobiologiske mekanismer, der ligger til grund for udryddelseslæring hos hungnavere og bruge metoder til at drage kausale slutninger.
De datasæt, der anvendes og/eller analyseres i den aktuelle undersøgelse, er tilgængelige fra de respektive forfattere efter rimelig anmodning.
Pavlov IP Conditioning: en undersøgelse af den fysiologiske aktivitet af hjernebarken.(Oxford University Press, 1927).
Rothbaum, BO, & Davis, M. Anvendelse af læringsprincipper til behandling af posttraumereaktioner. Rothbaum, BO, & Davis, M. Anvendelse af læringsprincipper til behandling af posttraumereaktioner.Rotbaum BO og Davis M. Anvendelse af læringsprincipper til behandling af posttraumatiske reaktioner.Rotbaum BO og Davis M. Anvendelse af læringsprincipper i behandlingen af ​​posttraumatiske reaktioner.installere.New York College.videnskaben.1008(1), 112-121 (2003).
Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI Gennemgang af eksponeringsterapi: en guldstandard for PTSD-behandling. Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI Gennemgang af eksponeringsterapi: en guldstandard for PTSD-behandling.Rauch SA, Eftekhari A. og Ruzek DI En gennemgang af eksponeringsterapi: guldstandardbehandlingen for posttraumatisk stresslidelse. Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI 暴露疗法回顾：PTSD 治疗的黄金标准. Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI Gennemgang af eksponeringsterapi: Guldstandarden for PTSD-behandling.Rauch, SA, Eftekhari, A. og Ruzek, DI En gennemgang af eksponeringsterapi: guldstandardbehandlingen for posttraumatisk stresslidelse.J. Rehabilitering.reservoirudvikling 49, 679–687.https://doi.org/10.1682/jrrd.2011.08.0152 (2012).
Foa, EB Lang eksponeringsterapi: fortid, nutid og fremtid.Undertrykkelse af angst 28, 1043-1047.https://doi.org/10.1002/da.20907 (2011).
Mr. Millard et al.Eksistentielle og erhvervede årsager til hukommelsestab i posttraumatisk stresslidelse: resultater fra en tvillingeundersøgelse.J. Psykiater.opbevaringstank.42(7), 515-520 (2008).
Mr. Millard et al.Det neurobiologiske grundlag for manglende evne til at genkalde falmende minder ved posttraumatisk stresslidelse.biologi.Psykologi.66(12), 1075-1082 (2009).
Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE Individuelle forskelle i frygt: Isolering af frygtreaktivitet og frygtgenopretningsfænotyper. Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE Individuelle forskelle i frygt: Isolering af frygtreaktivitet og frygtgenopretningsfænotyper.Bush, DEA, Sautre-Baillon, F. og LeDoux, JE Individuelle forskelle i frygt: skelne mellem fænotyper af frygtreaktivitet og genindsættelse af frygt. Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE 恐惧的个体差异：隔离恐惧反应和恐惧恢复表型。 Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE Individuelle forskelle i frygt: isolation af frygtrespons og frygtgendannelsestabel.Bush, DEA, Sautre-Baillon, F. og LeDoux, JE Individuelle forskelle i frygt: isolationen af ​​frygtreaktioner og fænotypen frygtgenopretning.J. Trauma.tryk 20(4), 413-422 (2007).
Russo, AS & Parsons, RG Akustisk forskrækkelsesrespons hos rotter forudsiger inter-individuel variation i frygtudryddelse. Russo, AS & Parsons, RG Akustisk forskrækkelsesrespons hos rotter forudsiger inter-individuel variation i frygtudryddelse.Russo, AS og Parsons, RG Akustisk forskrækkelsesrespons hos rotter forudsiger individuelle forskelle i frygtudryddelse. Russo, AS & Parsons, RG 大鼠的声学惊吓反应预测恐惧消退的个体差异. Russo, AS & Parsons, RGRusso, AS og Parsons, RG Akustisk forskrækkelsesrespons hos rotter forudsiger individuelle forskelle i frygtudryddelse.Neurobiologi.undersøgelse.Hukommelse.139, 157-164 (2017).
Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG Individuel variabilitet i tilbagekaldelsen af ​​frygtudryddelse er forbundet med phosphorylering af mitogenaktiveret proteinkinase i den infralimbiske cortex. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG Individuel variabilitet i tilbagekaldelsen af ​​frygtudryddelse er forbundet med phosphorylering af mitogenaktiveret proteinkinase i den infralimbiske cortex.Russo, AS, Lee, J. og Parsons, RG Individuel variabilitet i udryddelse af frygtindkaldelse er forbundet med mitogenaktiveret proteinkinase-phosphorylering i den infralimbiske cortex. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG Erindring om frygt-fading er relateret til individuelle forskelle i perifer 美裯中丝裂原活化筒能激酶的phosphorification.Russo, AS, Lee, J. og Parsons, RG Individuelle forskelle i frygtudryddelse under tilbagekaldelse er forbundet med phosphorylering af mitogenaktiverede proteinkinaser i underekstremitetens cortex.Psychopharmacology 236(7), 2039–2048 (2019).