Tak fordi du besøgte Nature.com.Du bruger en browserversion med begrænset CSS-understøttelse.For den bedste oplevelse anbefaler vi, at du bruger en opdateret browser (eller deaktiverer kompatibilitetstilstand i Internet Explorer).For at sikre løbende support viser vi desuden siden uden styles og JavaScript.
Sliders, der viser tre artikler pr. slide.Brug tilbage- og næste-knapperne til at flytte gennem diasene, eller dias-controllerknapperne i slutningen til at flytte gennem hvert dias.
Baseret på det tværfaglige skæringspunkt mellem fysik og biovidenskab, har diagnostiske og terapeutiske strategier baseret på præcisionsmedicin for nylig tiltrukket sig betydelig opmærksomhed på grund af den praktiske anvendelighed af nye ingeniørmetoder inden for mange felter af medicin, især inden for onkologi.Inden for disse rammer tiltrækker brugen af ​​ultralyd til at angribe kræftceller i tumorer med henblik på at forårsage mulige mekaniske skader på forskellige skalaer stigende opmærksomhed fra videnskabsmænd over hele verden.Under hensyntagen til disse faktorer, baseret på elastodynamiske timingløsninger og numeriske simuleringer, præsenterer vi en foreløbig undersøgelse af computersimulering af ultralydsudbredelse i væv for at vælge passende frekvenser og kræfter ved lokal bestråling.Ny diagnostisk platform for laboratoriet On-Fiber-teknologi, kaldet hospitalsnålen og allerede patenteret.Det menes, at resultaterne af analysen og relaterede biofysiske indsigter kan bane vejen for nye integrerede diagnostiske og terapeutiske tilgange, der kan spille en central rolle i anvendelsen af ​​præcisionsmedicin i fremtiden, med udgangspunkt i fysikkens felter.En voksende synergi mellem biologi begynder.
Med optimeringen af ​​et stort antal kliniske anvendelser begyndte behovet for at reducere bivirkninger på patienter gradvist at dukke op.Til dette formål er præcisionsmedicin1, 2, 3, 4, 5 blevet et strategisk mål for at reducere dosis af lægemidler, der leveres til patienter, hovedsageligt efter to hovedtilgange.Den første er baseret på en behandling designet efter patientens genomiske profil.Den anden, som er ved at blive guldstandarden inden for onkologi, har til formål at undgå systemiske lægemiddelleveringsprocedurer ved at forsøge at frigive en lille mængde lægemiddel, samtidig med at nøjagtigheden øges gennem brug af lokal terapi.Det ultimative mål er at eliminere eller i det mindste minimere de negative virkninger af mange terapeutiske tilgange, såsom kemoterapi eller systemisk administration af radionuklider.Afhængigt af typen af ​​kræft, placering, stråledosis og andre faktorer, kan selv strålebehandling have en høj iboende risiko for sundt væv.Ved behandling af glioblastom6,7,8,9 fjerner kirurgi med succes den underliggende cancer, men selv i fravær af metastaser kan mange små cancerinfiltrater være til stede.Hvis de ikke fjernes helt, kan nye kræftmasser vokse inden for en relativt kort periode.I denne sammenhæng er de førnævnte præcisionsmedicinske strategier svære at anvende, fordi disse infiltrater er svære at opdage og spredes over et stort område.Disse barrierer forhindrer endelige resultater med at forhindre ethvert tilbagefald med præcisionsmedicin, så systemiske leveringsmetoder foretrækkes i nogle tilfælde, selvom de anvendte lægemidler kan have meget høje niveauer af toksicitet.For at overvinde dette problem ville den ideelle behandlingstilgang være at bruge minimalt invasive strategier, der selektivt kan angribe cancerceller uden at påvirke sundt væv.I lyset af dette argument virker brugen af ​​ultralydsvibrationer, som har vist sig at påvirke kræftceller og raske celler forskelligt, både i encellede systemer og i mesoskala heterogene klynger, som en mulig løsning.
Fra et mekanistisk synspunkt har sunde og kræftceller faktisk forskellige naturlige resonansfrekvenser.Denne egenskab er forbundet med onkogene ændringer i de mekaniske egenskaber af cytoskeletstrukturen af ​​cancerceller12,13, mens tumorceller i gennemsnit er mere deformerbare end normale celler.Med et optimalt valg af ultralydsfrekvens til stimulering kan vibrationer induceret i udvalgte områder således forårsage skade på levende kræftstrukturer, hvilket minimerer påvirkningen af ​​værtens sunde miljø.Disse endnu ikke fuldt forståede effekter kan omfatte ødelæggelse af visse cellulære strukturelle komponenter på grund af højfrekvente vibrationer induceret af ultralyd (i princippet meget lig lithotripsy14) og cellulær skade på grund af et fænomen, der ligner mekanisk træthed, som igen kan ændre cellulær struktur .programmering og mekanobiologi.Selvom denne teoretiske løsning ser ud til at være meget velegnet, kan den desværre ikke bruges i tilfælde, hvor ekkoiske biologiske strukturer forhindrer direkte påføring af ultralyd, for eksempel ved intrakranielle applikationer på grund af tilstedeværelsen af ​​knogle, og nogle brysttumormasser er placeret i fedtet. væv.Dæmpning kan begrænse stedet for potentiel terapeutisk effekt.For at overvinde disse problemer skal ultralyd påføres lokalt med specialdesignede transducere, der kan nå det bestrålede sted så mindre invasivt som muligt.Med dette in mente overvejede vi muligheden for at bruge ideer relateret til muligheden for at skabe en innovativ teknologisk platform kaldet "nålehospitalet"15."Hospital in the Needle"-konceptet involverer udviklingen af ​​et minimalt invasivt medicinsk instrument til diagnostiske og terapeutiske applikationer, baseret på kombinationen af ​​forskellige funktioner i en medicinsk nål.Som beskrevet mere detaljeret i Hospitalsnålssektionen er denne kompakte enhed primært baseret på fordelene ved 16, 17, 18, 19, 20, 21 fiberoptiske prober, som på grund af deres egenskaber er egnede til indsættelse i standard 20 medicinske nåle, 22 lumen.Ved at udnytte fleksibiliteten, som Lab-on-Fiber (LOF)23-teknologien giver, er fiber effektivt ved at blive en unik platform for miniaturiserede og klar-til-brug diagnostiske og terapeutiske anordninger, herunder væskebiopsi- og vævsbiopsianordninger.i biomolekylær detektion24,25, lys-guidet lokal lægemiddellevering26,27, højpræcision lokal ultralydsbilleddannelse28, termisk terapi29,30 og spektroskopi-baseret cancervævsidentifikation31.Inden for dette koncept, ved hjælp af en lokaliseringstilgang baseret på "nålen på hospitalet"-enheden, undersøger vi muligheden for at optimere lokal stimulering af beboede biologiske strukturer ved at bruge udbredelsen af ​​ultralydsbølger gennem nåle til at excitere ultralydsbølger inden for området af interesse..Således kan lavintensiv terapeutisk ultralyd påføres direkte på risikoområdet med minimal invasivitet for sonikerende celler og små faste formationer i blødt væv, da der ved den førnævnte intrakranielle operation skal indsættes et lille hul i kraniet med en nål.Inspireret af nylige teoretiske og eksperimentelle resultater, der tyder på, at ultralyd kan standse eller forsinke udviklingen af ​​visse kræftformer, 32, 33, 34 kan den foreslåede tilgang i det mindste i princippet hjælpe med at løse de vigtigste afvejninger mellem aggressive og helbredende virkninger.Med disse overvejelser in mente, undersøger vi i denne artikel muligheden for at bruge en in-hospital nåleanordning til minimalt invasiv ultralydsterapi for cancer.Mere præcist bruger vi i afsnittet Spredningsanalyse af sfæriske tumormasser til estimering af vækstafhængig ultralydsfrekvens veletablerede elastodynamiske metoder og akustisk spredningsteori til at forudsige størrelsen af ​​sfæriske solide tumorer dyrket i et elastisk medium.stivhed, der opstår mellem tumoren og værtsvævet på grund af vækstinduceret remodellering af materialet.Efter at have beskrevet vores system, som vi kalder afsnittet "Hospital i nålen", i afsnittet "Hospital i nålen", analyserer vi udbredelsen af ​​ultralydsbølger gennem medicinske nåle ved de forudsagte frekvenser, og deres numeriske model bestråler miljøet for at studere de vigtigste geometriske parametre (den faktiske indre diameter, længde og skarphed af nålen), der påvirker transmissionen af ​​instrumentets akustiske kraft.I betragtning af behovet for at udvikle nye ingeniørstrategier for præcisionsmedicin, menes det, at den foreslåede undersøgelse kan hjælpe med at udvikle et nyt værktøj til kræftbehandling baseret på brugen af ​​ultralyd leveret gennem en integreret terapeutisk platform, der integrerer ultralyd med andre løsninger.Kombineret, såsom målrettet lægemiddellevering og realtidsdiagnostik inden for en enkelt nål.
Effektiviteten af ​​at tilvejebringe mekanistiske strategier til behandling af lokaliserede solide tumorer ved hjælp af ultralyd (ultralyd) stimulering har været målet for adskillige artikler, der både teoretisk og eksperimentelt beskæftiger sig med effekten af ​​lavintensive ultralydsvibrationer på enkeltcellesystemer 10, 11, 12 .Dette resultat tyder på, at tumorceller i princippet kan angribes selektivt af mekaniske stimuli, der bevarer værtsmiljøet.Denne adfærd er en direkte konsekvens af nøglebeviser for, at tumorceller i de fleste tilfælde er mere formbare end raske celler, muligvis for at forbedre deres evne til at proliferere og migrere37,38,39,40.Baseret på resultaterne opnået med enkeltcellemodeller, f.eks. i mikroskala, er cancercellers selektivitet også blevet påvist i mesoskala gennem numeriske undersøgelser af de harmoniske responser af heterogene celleaggregater.Ved at give en anden procentdel af kræftceller og raske celler blev flercellede aggregater hundredvis af mikrometer i størrelse bygget hierarkisk.På mesolniveauet af disse aggregater er nogle mikroskopiske træk af interesse bevaret på grund af den direkte implementering af de vigtigste strukturelle elementer, der karakteriserer den mekaniske opførsel af enkeltceller.Især bruger hver celle en tensegrity-baseret arkitektur til at efterligne responsen fra forskellige forspændte cytoskeletstrukturer og derved påvirke deres samlede stivhed12,13.Teoretiske forudsigelser og in vitro-eksperimenter af ovenstående litteratur har givet opmuntrende resultater, hvilket indikerer behovet for at studere tumormassers følsomhed over for lavintensiv terapeutisk ultralyd (LITUS), og vurderingen af ​​hyppigheden af ​​bestråling af tumormasser er afgørende.stilling LITUS til ansøgning på stedet.
Men på vævsniveau går den submakroskopiske beskrivelse af den enkelte komponent uundgåeligt tabt, og tumorvævets egenskaber kan spores ved hjælp af sekventielle metoder til at spore massevæksten og stress-inducerede remodelleringsprocesser under hensyntagen til de makroskopiske effekter af vækst.-inducerede ændringer i vævets elasticitet på en skala på 41,42.Faktisk, i modsætning til encellede og aggregerede systemer, vokser solide tumormasser i blødt væv på grund af den gradvise ophobning af afvigende restspændinger, som ændrer de naturlige mekaniske egenskaber på grund af en stigning i den samlede intratumorale stivhed, og tumorsklerose bliver ofte en afgørende faktor i tumor påvisning.
Med disse overvejelser i tankerne analyserer vi her den sonodynamiske respons af tumorsfæroider modelleret som elastiske sfæriske indeslutninger, der vokser i et normalt vævsmiljø.Mere præcist blev de elastiske egenskaber forbundet med tumorstadiet bestemt baseret på de teoretiske og eksperimentelle resultater opnået af nogle forfattere i tidligere arbejde.Blandt dem er udviklingen af ​​solide tumorsfæroider dyrket in vivo i heterogene medier blevet undersøgt ved at anvende ikke-lineære mekaniske modeller 41,43,44 i kombination med interspecies dynamik for at forudsige udviklingen af ​​tumormasser og associeret intratumoral stress.Som nævnt ovenfor forårsager vækst (f.eks. uelastisk forstrækning) og resterende stress progressiv omdannelse af tumormaterialets egenskaber, hvorved dets akustiske respons også ændres.Det er vigtigt at bemærke, at i ref.41 co-evolutionen af ​​vækst og solid stress i tumorer er blevet demonstreret i eksperimentelle kampagner i dyremodeller.Især bekræftede en sammenligning af stivheden af ​​brysttumormasser resekeret på forskellige stadier med stivheden opnået ved at gengive lignende forhold i silico på en sfærisk finite element-model med de samme dimensioner og under hensyntagen til det forudsagte restspændingsfelt den foreslåede metode til model validitet..I dette arbejde bruges tidligere opnåede teoretiske og eksperimentelle resultater til at udvikle en nyudviklet terapeutisk strategi.Her blev især beregnet forudsagte størrelser med tilsvarende evolutionære resistensegenskaber, som således blev brugt til at estimere de frekvensområder, som tumormasser indlejret i værtsmiljøet er mere følsomme overfor.Til dette formål undersøgte vi således tumormassens dynamiske adfærd på forskellige stadier, taget på forskellige stadier, under hensyntagen til akustiske indikatorer i overensstemmelse med det generelt accepterede princip om spredning som svar på ultralydsstimuli og fremhæver mulige resonansfænomener i sfæroiden. .afhængig af tumor og vært Vækstafhængige forskelle i stivhed mellem væv.
Således blev tumormasser modelleret som elastiske sfærer med radius \(a\) i værtens omgivende elastiske miljø baseret på eksperimentelle data, der viser, hvordan voluminøse maligne strukturer vokser in situ i sfæriske former.Med henvisning til figur 1, ved at bruge de sfæriske koordinater \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (hvor \(\theta\) og \(\varphi\) repræsenterer henholdsvis anomalivinklen og azimutvinklen), tumordomæne optager Region indlejret i sundt rum \({\mathcal {V}}_{T}=\{ (r,\theta ,\varphi ):r\le a\}\) ubegrænset region \({\mathcal { V} }_{H} = \{ (r,\theta,\varphi):r > a\}\).Med henvisning til Supplerende Information (SI) for en komplet beskrivelse af den matematiske model baseret på det veletablerede elastodynamiske grundlag rapporteret i mange litteraturer45,46,47,48, betragter vi her et problem karakteriseret ved en aksesymmetrisk oscillationstilstand.Denne antagelse indebærer, at alle variabler inden for tumoren og sunde områder er uafhængige af azimutkoordinaten \(\varphi\), og at der ikke forekommer nogen forvrængning i denne retning.Følgelig kan forskydnings- og spændingsfelterne opnås fra to skalarpotentialer \(\phi = \hat{\phi}\left( {r,\theta} \right)e^{{ – i \omega {\kern 1pt } t }}\) og \(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ – i\omega {\kern 1pt} t }}\), de er henholdsvis relateret til en langsgående bølge og en forskydningsbølge, sammenfaldstiden t mellem bølgen \(\theta \) og vinklen mellem retningen af ​​den indfaldende bølge og positionsvektoren \({\mathbf {x))\) ( som vist i figur 1) og \(\omega = 2\pi f\) repræsenterer vinkelfrekvensen.Især er det indfaldende felt modelleret af den plane bølge \(\phi_{H}^{(in)}\) (også introduceret i SI-systemet, i ligning (A.9)), der forplanter sig ind i kroppens volumen ifølge lovudtrykket
hvor \(\phi_{0}\) er amplitudeparameteren.Den sfæriske udvidelse af en indfaldende plan bølge (1) ved hjælp af en sfærisk bølgefunktion er standardargumentet:
Hvor \(j_{n}\) er den sfæriske Bessel-funktion af den første slags orden \(n\), og \(P_{n}\) er Legendre-polynomiet.En del af den indfaldende bølge af investeringskuglen er spredt i det omgivende medium og overlapper hændelsesfeltet, mens den anden del er spredt inde i kuglen, hvilket bidrager til dens vibration.For at gøre dette er de harmoniske løsninger af bølgeligningen \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) og \ (\ nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\), leveret for eksempel af Eringen45 (se også SI ) kan indikere tumor og sunde områder.Især spredte ekspansionsbølger og isovolumiske bølger genereret i værtsmediet \(H\) tillader deres respektive potentielle energier:
Blandt dem bruges den sfæriske Hankel-funktion af den første slags \(h_{n}^{(1)}\) til at betragte den udgående spredte bølge, og \(\alpha_{n}\) og \(\beta_{ n}\ ) er de ukendte koefficienter.i ligningen.I ligning (2)-(4) betegner vilkårene \(k_{H1}\) og \(k_{H2}\) bølgetallene for henholdsvis sjældne bølger og tværgående bølger i kroppens hovedområde ( se SI).Kompressionsfelter inde i tumoren og skift har formen
Hvor \(k_{T1}\) og \(k_{T2}\) repræsenterer de langsgående og tværgående bølgetal i tumorregionen, og de ukendte koefficienter er \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\) , \(\ eta_{n} {\mkern 1mu}\).Baseret på disse resultater er ikke-nul radiale og periferiske forskydningskomponenter karakteristiske for sunde områder i det pågældende problem, såsom \(u_{Hr}\) og \(u_{H\theta}\) (\(u_{ H\ varphi }\ ) symmetriantagelsen er ikke længere nødvendig) — kan fås fra relationen \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi) } \right) + k_}^{2 } {\mkern 1mu} r\chi\) og \(u_{H\theta} = r^{- 1} \partial_{\theta} \left({\phi + \partial_{r } ( r\chi ) } \right)\) ved at danne \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) og \ (\chi = \chi_ {H}^ {(s)}\) (se SI for detaljeret matematisk udledning).På samme måde returneres \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) og \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) {Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi)} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) og \(u_{T\theta} = r^{-1}\partial _{\theta }\left({\phi +\partial_{r}(r\chi)}\right)\).
(Venstre) Geometri af en sfærisk tumor dyrket i et sundt miljø, gennem hvilket et hændende felt forplanter sig, (til højre) Tilsvarende udvikling af tumor-værts stivhedsforholdet som funktion af tumorradius, rapporterede data (tilpasset fra Carotenuto et al. 41) fra i kompressionstest vitro blev opnået fra solide brysttumorer inokuleret med MDA-MB-231-celler.
Forudsat lineære elastiske og isotrope materialer, adlyder ikke-nul stresskomponenterne i de sunde og tumorregioner, dvs. \(\sigma_{Hpq}\) og \(\sigma_{Tpq}\) – den generaliserede Hookes lov, givet at der er forskellige Lamé moduli , som karakteriserer værts- og tumorelasticitet, betegnet som \(\{ \mu_{H},\,\lambda_{H} \}\) og \(\{ \mu_{T},\, \lambda_ {T} \ }\) (se ligning (A.11) for det fulde udtryk for spændingskomponenterne repræsenteret i SI).Især ifølge dataene i reference 41 og præsenteret i figur 1 viste voksende tumorer en ændring i vævs-elasticitetskonstanter.Således bestemmes forskydninger og spændinger i værts- og tumorregionerne fuldstændigt op til et sæt ukendte konstanter \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu } \ beta_{ n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ) har teoretisk uendelige dimensioner.For at finde disse koefficientvektorer introduceres passende grænseflader og grænsebetingelser mellem tumoren og sunde områder.Forudsat perfekt binding ved tumor-vært-grænsefladen \(r = a\), kræver kontinuitet af forskydninger og spændinger følgende betingelser:
System (7) danner et ligningssystem med uendelige løsninger.Derudover vil hver grænsebetingelse afhænge af anomalien \(\theta\).At reducere grænseværdiproblemet til et komplet algebraisk problem med \(N\) sæt af lukkede systemer, som hver er i det ukendte \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n},{ \mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n}, \eta_{n} \}_{n = 0,…,N}\) (med \ ( N \ til \infty \), teoretisk), og for at eliminere ligningernes afhængighed af de trigonometriske led, skrives grænsefladebetingelserne i en svag form ved at bruge ortogonaliteten af ​​Legendre-polynomierne.Især ligningen (7)1,2 og (7)3,4 ganges med \(P_{n} \left( {\cos \theta} \right)\) og \(P_{n}^{ 1} \left( { \cos\theta}\right)\) og derefter integrere mellem \(0\) og \(\pi\) ved hjælp af matematiske identiteter:
Grænsefladebetingelsen (7) returnerer således et kvadratisk algebraisk ligningssystem, som kan udtrykkes i matrixform som \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }} } _{ n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) og få den ukendte \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\) ved at løse Cramers regel .
For at estimere energifluxen spredt af kuglen og opnå information om dens akustiske respons baseret på data om det spredte felt, der udbreder sig i værtsmediet, er en akustisk størrelse af interesse, som er et normaliseret bistatisk spredningstværsnit.Især udtrykker spredningstværsnittet, betegnet \(s), forholdet mellem den akustiske effekt transmitteret af det spredte signal og opdelingen af ​​energi båret af den indfaldende bølge.I denne henseende er størrelsen af ​​formfunktionen \(\left| {F_{\infty} \left(\theta \right)} \right|^{2}\) en hyppigt anvendt størrelse i studiet af akustiske mekanismer indlejret i et flydende eller fast stof Spredning af genstande i sedimentet.Mere præcist er amplituden af ​​formfunktionen defineret som differentialspredningstværsnittet \(ds\) pr. arealenhed, som afviger med normalen til udbredelsesretningen af ​​den indfaldende bølge:
hvor \(f_{n}^{pp}\) og \(f_{n}^{ps}\) angiver den modale funktion, som refererer til forholdet mellem potenserne af den langsgående bølge og den spredte bølge i forhold til indfaldende P-bølge i det modtagende medium er givet med følgende udtryk:
Delbølgefunktioner (10) kan studeres uafhængigt i overensstemmelse med resonansspredningsteorien (RST)49,50,51,52, som gør det muligt at adskille målelasticiteten fra det totale strøfelt, når man studerer forskellige tilstande.Ifølge denne metode kan den modale formfunktion dekomponeres i en sum af to lige store dele, nemlig \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\ ) er relateret til henholdsvis de resonante og ikke-resonante baggrundsamplituder.Formfunktionen af ​​resonanstilstanden er relateret til målets reaktion, mens baggrunden normalt er relateret til formen af ​​scattereren.For at detektere den første formant af målet for hver tilstand, amplituden af ​​den modale resonansformfunktion \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \right|\ ) beregnes ud fra en hård baggrund, bestående af uigennemtrængelige kugler i et elastisk værtsmateriale.Denne hypotese er motiveret af det faktum, at både stivhed og tæthed generelt stiger med væksten af ​​tumormassen på grund af den resterende kompressionsbelastning.Ved et alvorligt vækstniveau forventes impedansforholdet \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) således at være større end 1 for de fleste makroskopiske solide tumorer, der udvikles i bløde væv.For eksempel har Krouskop et al.53 rapporterede et forhold mellem cancer- og normalmodul på ca. 4 for prostatavæv, mens denne værdi steg til 20 for brystvævsprøver.Disse forhold ændrer uundgåeligt den akustiske impedans af vævet, som også demonstreret ved elastografianalyse54,55,56, og kan være relateret til lokaliseret vævsfortykkelse forårsaget af tumorhyperproliferation.Denne forskel er også blevet observeret eksperimentelt med simple kompressionstest af brysttumorblokke dyrket på forskellige stadier32, og ombygning af materialet kan godt følges med prædiktive cross-arts-modeller af ikke-lineært voksende tumorer43,44.De opnåede stivhedsdata er direkte relateret til udviklingen af ​​Youngs modul af solide tumorer ifølge formlen \(E_{T} = S\left( {1 – \nu ^{2}} \right)/a\sqrt \ varepsilon\ )( kugler med radius \(a\), stivhed \(S\) og Poissons forhold \(\nu\) mellem to stive plader 57, som vist i figur 1).Det er således muligt at opnå akustiske impedansmålinger af tumoren og værten ved forskellige vækstniveauer.Især i sammenligning med modulet af normalt væv svarende til 2 kPa i fig. 1 resulterede elasticitetsmodulet for brysttumorer i volumenområdet på ca. 500 til 1250 mm3 i en stigning fra ca. 10 kPa til 16 kPa, hvilket er i overensstemmelse med de indberettede data.i referencer 58, 59 blev det fundet, at trykket i brystvævsprøver er 0,25-4 kPa med forsvindende forkompression.Antag også, at Poisson-forholdet for et næsten usammentrykkeligt væv er 41,60, hvilket betyder, at vævets tæthed ikke ændrer sig væsentligt, når volumenet øges.Især bruges den gennemsnitlige befolkningstæthed \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ – 3}\)61.Med disse overvejelser kan stivhed antage en baggrundstilstand ved hjælp af følgende udtryk:
Hvor den ukendte konstant \(\widehat{{{\varvec{\upxi)))))_{n} = \{\delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) kan beregnes under hensyntagen til kontinuiteten bias ( 7 )2,4, det vil sige ved at løse det algebraiske system \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{({\varvec{\upxi}} } } _{n } = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) involverer mindreårige\(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { { \ mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) og den tilsvarende forenklede kolonnevektor\(\widehat {{\mathbf {q}}}_{n} (а)\ Giver grundlæggende viden i ligning (11), to amplituder af tilbagespredningsresonansfunktionen \(\left| {f_{n}^{{). \left( {res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right| = \left|{f_{n}^{pp} \left( \theta \right) – f_{ n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) og \( \left|{f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps} } \left( \theta \right)} \right|= \left|{f_{n}^{ps} \left( \theta \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( \ theta \right)} \right|\) henviser til henholdsvis P-bølge excitation og P- og S-bølge refleksion.Yderligere blev den første amplitude estimeret som \(\theta = \pi\), og den anden amplitude blev estimeret som \(\theta = \pi/4\).Ved at indlæse forskellige sammensætningsegenskaber.Figur 2 viser, at resonanstræk ved tumorsfæroider op til ca. 15 mm i diameter hovedsageligt er koncentreret i frekvensbåndet 50-400 kHz, hvilket indikerer muligheden for at anvende lavfrekvent ultralyd til at inducere resonant tumorexcitation.celler.En masse.I dette frekvensbånd afslørede RST-analysen single-mode formanter for mode 1 til 6, fremhævet i figur 3. Her viser både pp- og ps-spredte bølger formanter af den første type, der forekommer ved meget lave frekvenser, som stiger fra ca. 20 kHz for tilstanden 1 til ca. 60 kHz for n = 6, hvilket ikke viser nogen signifikant forskel i kugleradius.Resonansfunktionen ps henfalder derefter, mens kombinationen af ​​pp-formanter med stor amplitude giver en periodicitet på omkring 60 kHz, hvilket viser et højere frekvensskift med stigende modetal.Alle analyser blev udført ved hjælp af Mathematica®62 computersoftware.
Tilbagespredningsformfunktionerne opnået fra modulet af brysttumorer af forskellige størrelser er vist i fig. 1, hvor de højeste spredningsbånd er fremhævet under hensyntagen til tilstandsoverlejring.
Resonanser af udvalgte tilstande fra \(n = 1\) til \(n = 6\), beregnet ved excitation og refleksion af P-bølgen ved forskellige tumorstørrelser (sorte kurver fra \(\venstre | {f_{ n} ^ {{\ left( {res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right| = \left| {f_{n}^{pp} \left f_{n }^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) og P-bølge excitation og S-bølge refleksion (grå kurver givet af modal formfunktion \( \left | { f_{n }^{{\left( {res} \right)\,ps}} \left( {\pi /4} \right)} \right| = \left|. \left( {\pi /4} \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\)).
Resultaterne af denne foreløbige analyse ved brug af fjernfeltsudbredelsesforhold kan guide udvælgelsen af ​​drevspecifikke drevfrekvenser i følgende numeriske simuleringer for at studere effekten af ​​mikrovibrationsbelastning på massen.Resultaterne viser, at kalibreringen af ​​optimale frekvenser kan være stadiespecifik under tumorvækst og kan bestemmes ved hjælp af resultaterne af vækstmodeller til at etablere biomekaniske strategier, der anvendes i sygdomsterapi til korrekt forudsigelse af vævsomdannelse.
Betydelige fremskridt inden for nanoteknologi driver det videnskabelige samfund til at finde nye løsninger og metoder til at udvikle miniaturiseret og minimalt invasivt medicinsk udstyr til in vivo-applikationer.I denne sammenhæng har LOF-teknologien vist en bemærkelsesværdig evne til at udvide mulighederne for optiske fibre, hvilket muliggør udviklingen af ​​nye minimalt invasive fiberoptiske enheder til life science-applikationer21, 63, 64, 65. Ideen om at integrere 2D- og 3D-materialer med ønskede kemiske, biologiske og optiske egenskaber på siderne 25 og/eller enderne 64 af optiske fibre med fuld rumlig kontrol på nanoskalaen fører til fremkomsten af ​​en ny klasse af fiberoptiske nanooptoder.har en bred vifte af diagnostiske og terapeutiske funktioner.Interessant nok, på grund af deres geometriske og mekaniske egenskaber (lille tværsnit, stort aspektforhold, fleksibilitet, lav vægt) og biokompatibiliteten af ​​materialer (normalt glas eller polymerer), er optiske fibre velegnede til indføring i nåle og katetre.Medicinske anvendelser20, der baner vejen for en ny vision om "nålehospitalet" (se figur 4).
Faktisk kan optiske fibre på grund af de frihedsgrader, LOF-teknologien giver, ved at udnytte integrationen af ​​mikro- og nanostrukturer fremstillet af forskellige metalliske og/eller dielektriske materialer korrekt funktionaliseres til specifikke applikationer, der ofte understøtter resonanstilstandsexcitation.Lysfeltet 21 er stærkt positioneret.Indeslutning af lys på en subbølgelængdeskala, ofte i kombination med kemisk og/eller biologisk bearbejdning63 og integrationen af ​​følsomme materialer såsom smarte polymerer65,66 kan øge kontrollen over interaktionen mellem lys og stof, hvilket kan være nyttigt til termanostiske formål.Valget af type og størrelse af integrerede komponenter/materialer afhænger naturligvis af de fysiske, biologiske eller kemiske parametre, der skal påvises21,63.
Integration af LOF-prober i medicinske nåle rettet mod specifikke steder i kroppen vil muliggøre lokale væske- og vævsbiopsier in vivo, hvilket muliggør samtidig lokal behandling, reducerer bivirkninger og øger effektiviteten.Potentielle muligheder omfatter påvisning af forskellige cirkulerende biomolekyler, herunder kræft.biomarkører eller mikroRNA'er (miRNA'er)67, identifikation af kræftvæv ved hjælp af lineær og ikke-lineær spektroskopi, såsom Raman-spektroskopi (SERS)31, højopløsnings fotoakustisk billeddannelse22,28,68, laserkirurgi og ablation69 og lokal leveringsmedicin ved hjælp af lys27 og automatisk føring af nåle ind i den menneskelige krop20.Det er værd at bemærke, at selvom brugen af ​​optiske fibre undgår de typiske ulemper ved "klassiske" metoder baseret på elektroniske komponenter, såsom behovet for elektriske forbindelser og tilstedeværelsen af ​​elektromagnetisk interferens, gør dette det muligt at integrere forskellige LOF-sensorer effektivt i system.enkelt medicinsk nål.Der skal lægges særlig vægt på at reducere skadelige effekter såsom forurening, optisk interferens, fysiske forhindringer, der forårsager krydstaleeffekter mellem forskellige funktioner.Det er dog også rigtigt, at mange af de nævnte funktioner ikke skal være aktive på samme tid.Dette aspekt gør det muligt i det mindste at reducere interferens og derved begrænse den negative indvirkning på ydeevnen af ​​hver sonde og nøjagtigheden af ​​proceduren.Disse overvejelser giver os mulighed for at se begrebet "nålen på hospitalet" som en simpel vision om at lægge et solidt fundament for den næste generation af terapeutiske nåle inden for biovidenskaberne.
Med hensyn til den specifikke anvendelse, der er diskuteret i dette papir, vil vi i næste afsnit numerisk undersøge en medicinsk nåls evne til at dirigere ultralydsbølger ind i menneskeligt væv ved hjælp af deres udbredelse langs dens akse.
Udbredelse af ultralydsbølger gennem en medicinsk nål fyldt med vand og indsat i blødt væv (se diagram i fig. 5a) blev modelleret ved hjælp af den kommercielle Comsol Multiphysics-software baseret på finite element-metoden (FEM)70, hvor nålen og vævet er modelleret. som lineært elastisk miljø.
Med henvisning til figur 5b er nålen modelleret som en hul cylinder (også kendt som en "kanyle") lavet af rustfrit stål, et standardmateriale til medicinske nåle71.Især blev det modelleret med Youngs modul E = 205 GPa, Poissons forhold ν = 0,28 og tæthed ρ = 7850 kg m −372,73.Geometrisk er nålen karakteriseret ved en længde L, en indvendig diameter D (også kaldet "clearance") og en vægtykkelse t.Derudover anses nålespidsen for at være skråtstillet i en vinkel α i forhold til længderetningen (z).Vandvolumenet svarer i det væsentlige til formen af ​​nålens indre område.I denne foreløbige analyse blev nålen antaget at være fuldstændig nedsænket i et område af væv (antaget at strække sig på ubestemt tid), modelleret som en kugle med radius rs, som forblev konstant ved 85 mm under alle simuleringer.Mere detaljeret afslutter vi det sfæriske område med et perfekt matchet lag (PML), som i det mindste reducerer uønskede bølger reflekteret fra "imaginære" grænser.Vi valgte derefter radius rs for at placere den sfæriske domænegrænse langt nok fra nålen til ikke at påvirke beregningsløsningen, og lille nok til ikke at påvirke beregningsomkostningerne ved simuleringen.
En harmonisk langsgående forskydning af frekvens f og amplitude A påføres den nedre grænse af pennegeometrien;denne situation repræsenterer en inputstimulus påført den simulerede geometri.Ved de resterende grænser af nålen (i kontakt med væv og vand) anses den accepterede model for at omfatte et forhold mellem to fysiske fænomener, hvoraf det ene er relateret til strukturel mekanik (for nålens område), og den anden til strukturmekanik.(for det nåleformede område), så de tilsvarende betingelser pålægges akustikken (for vand og det nåleformede område)74.Især små vibrationer påført nålesædet forårsager små spændingsforstyrrelser;under forudsætning af, at nålen opfører sig som et elastisk medium, kan forskydningsvektoren U estimeres ud fra den elastodynamiske ligevægtsligning (Navier)75.Nålens strukturelle svingninger forårsager ændringer i vandtrykket inde i den (anset for at være stationær i vores model), som et resultat af hvilke lydbølger forplanter sig i nålens længderetning, i det væsentlige adlyder Helmholtz-ligningen76.Endelig, hvis det antages, at de ikke-lineære effekter i væv er ubetydelige, og at amplituden af ​​forskydningsbølgerne er meget mindre end amplituden af ​​trykbølgerne, kan Helmholtz-ligningen også bruges til at modellere udbredelsen af ​​akustiske bølger i blødt væv.Efter denne tilnærmelse betragtes vævet som en væske77 med en densitet på 1000 kg/m3 og en lydhastighed på 1540 m/s (se bort fra frekvensafhængige dæmpningseffekter).For at forbinde disse to fysiske felter er det nødvendigt at sikre kontinuiteten af ​​normal bevægelse ved grænsen af ​​faststof og væske, den statiske ligevægt mellem tryk og spænding vinkelret på grænsen af ​​det faste stof, og den tangentielle spænding ved grænsen af ​​det faste stof. væske skal være lig nul.75 .
I vores analyse undersøger vi udbredelsen af ​​akustiske bølger langs en nål under stationære forhold, med fokus på indflydelsen af ​​nålens geometri på emissionen af ​​bølger inde i vævet.Især undersøgte vi indflydelsen af ​​den indre diameter af nålen D, længden L og skråvinklen α, idet vi holdt tykkelsen t fast på 500 µm for alle undersøgte tilfælde.Denne værdi af t er tæt på den typiske standard vægtykkelse 71 for kommercielle nåle.
Uden tab af generalitet blev frekvensen f af den harmoniske forskydning påført nålens basis taget lig med 100 kHz, og amplituden A var 1 μm.Især blev frekvensen sat til 100 kHz, hvilket er i overensstemmelse med de analytiske estimater givet i afsnittet "Spredningsanalyse af sfæriske tumormasser for at estimere vækstafhængige ultralydsfrekvenser", hvor der blev fundet en resonanslignende adfærd af tumormasser i frekvensområdet 50–400 kHz, med den største spredningsamplitude koncentreret ved lavere frekvenser omkring 100–200 kHz (se fig. 2).
Den første parameter, der blev undersøgt, var nålens indre diameter D.For nemheds skyld er det defineret som en heltalsbrøkdel af den akustiske bølgelængde i nålens hulrum (dvs. i vand λW = 1,5 mm).Faktisk afhænger fænomenerne med bølgeudbredelse i enheder, der er karakteriseret ved en given geometri (for eksempel i en bølgeleder), ofte af den karakteristiske størrelse af den anvendte geometri sammenlignet med bølgelængden af ​​den udbredende bølge.Derudover overvejede vi i den første analyse, for bedre at understrege effekten af ​​diameteren D på udbredelsen af ​​den akustiske bølge gennem nålen, en flad spids, der indstillede vinklen α = 90°.Under denne analyse blev nålængden L fastsat til 70 mm.
På fig.6a viser den gennemsnitlige lydintensitet som funktion af den dimensionsløse skalaparameter SD, dvs. D = λW/SD vurderet i en kugle med en radius på 10 mm centreret på den tilsvarende nålespids.Skaleringsparameteren SD ændres fra 2 til 6, dvs. vi betragter D-værdier fra 7,5 mm til 2,5 mm (ved f = 100 kHz).Serien inkluderer også en standardværdi på 71 for medicinske nåle i rustfrit stål.Som forventet påvirker nålens indre diameter intensiteten af ​​den lyd, som nålen udsender, med en maksimal værdi (1030 W/m2) svarende til D = λW/3 (dvs. D = 5 mm) og en faldende tendens med faldende diameter.Det skal tages i betragtning, at diameteren D er en geometrisk parameter, der også påvirker invasiviteten af ​​en medicinsk anordning, så dette kritiske aspekt kan ikke ignoreres, når man vælger den optimale værdi.Selvom faldet i D opstår på grund af den lavere transmission af akustisk intensitet i vævene, er diameteren D = λW/5 for de følgende undersøgelser, dvs. D = 3 mm (svarer til 11G71-standarden ved f = 100 kHz) , betragtes som et rimeligt kompromis mellem enhedens indtrængenhed og lydintensitetstransmission (gennemsnitligt omkring 450 W/m2).
Den gennemsnitlige intensitet af lyden, der udsendes af nålespidsen (betragtes flad), afhængig af nålens indre diameter (a), længde (b) og skråvinkel α (c).Længden i (a, c) er 90 mm, og diameteren i (b, c) er 3 mm.
Den næste parameter, der skal analyseres, er længden af ​​nålen L. Som i det foregående casestudie betragter vi en skrå vinkel α = 90°, og længden skaleres som et multiplum af bølgelængden i vand, dvs. betragter L = SL λW .Den dimensionsløse skalaparameter SL ændres fra 3 til 7 og estimerer således den gennemsnitlige intensitet af lyden, der udsendes af nålespidsen i længdeområdet fra 4,5 til 10,5 mm.Dette område inkluderer typiske værdier for kommercielle nåle.Resultaterne er vist i fig.6b, der viser, at nålens længde, L, har stor indflydelse på transmissionen af ​​lydintensitet i væv.Specifikt gjorde optimeringen af ​​denne parameter det muligt at forbedre transmissionen med omkring en størrelsesorden.Faktisk antager den gennemsnitlige lydintensitet i det analyserede længdeområde et lokalt maksimum på 3116 W/m2 ved SL = 4 (dvs. L = 60 mm), og den anden svarer til SL = 6 (dvs. L = 90 mm).
Efter at have analyseret indflydelsen af ​​nålens diameter og længde på udbredelsen af ​​ultralyd i cylindrisk geometri fokuserede vi på indflydelsen af ​​skråvinklen på transmissionen af ​​lydintensitet i væv.Den gennemsnitlige intensitet af lyden fra fiberspidsen blev evalueret som en funktion af vinklen α, hvilket ændrede dens værdi fra 10° (skarp spids) til 90° (flad spids).I dette tilfælde var radius af den integrerende kugle omkring den betragtede spids af nålen 20 mm, så for alle værdier af α blev nålespidsen inkluderet i volumenet beregnet ud fra gennemsnittet.
Som vist i fig.6c, når spidsen skærpes, dvs. når α falder fra 90°, øges intensiteten af ​​den transmitterede lyd og når en maksimal værdi på ca. 1,5 × 105 W/m2, hvilket svarer til α = 50°, dvs. 2 er en størrelsesorden højere i forhold til den flade tilstand.Med yderligere skærpning af spidsen (dvs. ved α under 50°), har lydintensiteten en tendens til at falde, og når værdier, der kan sammenlignes med en fladtrykt spids.Men selvom vi overvejede en bred vifte af skråvinkler til vores simuleringer, er det værd at overveje, at skærpning af spidsen er nødvendig for at lette indføringen af ​​nålen i vævet.Faktisk kan en mindre skråvinkel (ca. 10°) reducere kraften 78, der kræves for at penetrere væv.
Ud over værdien af ​​lydintensiteten transmitteret i vævet, påvirker affasningsvinklen også retningen af ​​bølgeudbredelsen, som vist i lydtryksniveaugraferne vist i fig. 7a (for den flade spids) og 3b (for 10°) ).skrå spids), parallel. Længderetningen vurderes i symmetriplanet (yz, jf. fig. 5).Ved yderpunkterne af disse to overvejelser er lydtrykniveauet (benævnt 1 µPa) hovedsageligt koncentreret i nålehulen (dvs. i vandet) og udstrålet ind i vævet.Mere detaljeret er fordelingen af ​​lydtrykniveauet i tilfælde af en flad spids (fig. 7a) perfekt symmetrisk i forhold til længderetningen, og stående bølger kan skelnes i vandet, der fylder kroppen.Bølgen er orienteret i længderetningen (z-aksen), amplituden når sin maksimale værdi i vand (ca. 240 dB) og falder på tværs, hvilket fører til en dæmpning på omkring 20 dB i en afstand på 10 mm fra nålens centrum.Som forventet bryder indførelsen af ​​en spids spids (fig. 7b) denne symmetri, og de stående bølgers antinoder "afbøjes" i henhold til nålespidsen.Tilsyneladende påvirker denne asymmetri strålingsintensiteten af ​​nålespidsen, som beskrevet tidligere (fig. 6c).For bedre at forstå dette aspekt blev den akustiske intensitet evalueret langs en snitlinje vinkelret på nålens længderetning, som var placeret i nålens symmetriplan og placeret i en afstand af 10 mm fra nålens spids ( resultater i figur 7c).Mere specifikt blev lydintensitetsfordelinger vurderet ved 10°, 20° og 30° skrå vinkler (henholdsvis blå, røde og grønne optrukne linjer) sammenlignet med fordelingen nær den flade ende (sorte stiplede kurver).Intensitetsfordelingen forbundet med nåle med flad spids ser ud til at være symmetrisk omkring midten af ​​nålen.Især antager det en værdi på omkring 1420 W/m2 i midten, et overløb på omkring 300 W/m2 i en afstand på ~8 mm, og falder derefter til en værdi på omkring 170 W/m2 ved ~30 mm .Efterhånden som spidsen bliver spids, deler den centrale lobe sig i flere lapper af varierende intensitet.Mere specifikt, når α var 30°, kunne tre kronblade tydeligt skelnes i profilen målt 1 mm fra spidsen af ​​nålen.Den centrale er næsten i midten af ​​nålen og har en anslået værdi på 1850 W/m2, og den højere til højre er omkring 19 mm fra midten og når 2625 W/m2.Ved α = 20° er der 2 hovedlapper: en pr. -12 mm ved 1785 W/m2 og en pr. 14 mm ved 1524 W/m2.Når spidsen bliver skarpere og vinklen når 10°, nås maksimalt 817 W/m2 ved ca. -20 mm, og yderligere tre lapper med lidt mindre intensitet er synlige langs profilen.
Lydtryksniveau i symmetriplanet y–z for en nål med en flad ende (a) og en 10° skråning (b).(c) Akustisk intensitetsfordeling estimeret langs en skærelinje vinkelret på nålens længderetning, i en afstand af 10 mm fra nålespidsen og liggende i symmetriplanet yz.Længden L er 70 mm og diameteren D er 3 mm.
Tilsammen viser disse resultater, at medicinske nåle effektivt kan bruges til at transmittere ultralyd ved 100 kHz til blødt væv.Intensiteten af ​​den udsendte lyd afhænger af nålens geometri og kan optimeres (med forbehold for de begrænsninger, der pålægges af slutenhedens invasivitet) op til værdier i området 1000 W/m2 (ved 10 mm).påføres i bunden af ​​nålen 1. I tilfælde af en mikrometerforskydning anses nålen for at være helt indført i det uendeligt udstrakte bløde væv.Især affasningsvinklen påvirker kraftigt intensiteten og retningen af ​​udbredelse af lydbølger i vævet, hvilket primært fører til ortogonaliteten af ​​snittet af nålespidsen.
For at understøtte udviklingen af ​​nye tumorbehandlingsstrategier baseret på brugen af ​​ikke-invasive medicinske teknikker, blev udbredelsen af ​​lavfrekvent ultralyd i tumormiljøet analyseret analytisk og beregningsmæssigt.Især i den første del af undersøgelsen gav en midlertidig elastodynamisk løsning os mulighed for at studere spredningen af ​​ultralydsbølger i solide tumorsfæroider af kendt størrelse og stivhed for at studere massens frekvensfølsomhed.Derefter blev frekvenser i størrelsesordenen hundreder af kilohertz valgt, og den lokale påføring af vibrationsbelastning i tumormiljøet ved hjælp af et medicinsk nåledrev blev modelleret i numerisk simulering ved at studere indflydelsen af ​​de vigtigste designparametre, der bestemmer overførslen af ​​akustisk instrumentets styrke til miljøet.Resultaterne viser, at medicinske nåle effektivt kan bruges til at bestråle væv med ultralyd, og dens intensitet er tæt forbundet med nålens geometriske parameter, kaldet den akustiske arbejdsbølgelængde.Faktisk stiger intensiteten af ​​bestråling gennem vævet med stigende indre diameter af nålen og når et maksimum, når diameteren er tre gange bølgelængden.Nålens længde giver også en vis grad af frihed til at optimere eksponeringen.Sidstnævnte resultat er faktisk maksimeret, når nålængden er indstillet til et vist multiplum af driftsbølgelængden (specifikt 4 og 6).Interessant nok, for frekvensområdet af interesse, er de optimerede diameter- og længdeværdier tæt på dem, der almindeligvis bruges til standard kommercielle nåle.Affasningsvinklen, som bestemmer nålens skarphed, påvirker også emissiviteten, når den topper ved ca. 50° og giver god ydeevne ved ca. 10°, som almindeligvis bruges til kommercielle nåle..Simuleringsresultater vil blive brugt til at guide implementeringen og optimeringen af ​​hospitalets intraneedle diagnostiske platform, integrere diagnostisk og terapeutisk ultralyd med andre in-device terapeutiske løsninger og realisere kollaborative præcisionsmedicinske interventioner.
Koenig IR, Fuchs O, Hansen G, von Mutius E. og Kopp MV Hvad er præcisionsmedicin?Eur, udenlandsk.Journal 50, 1700391 (2017).
Collins, FS og Varmus, H. Nye tiltag inden for præcisionsmedicin.N. eng.J. Medicin.372, 793-795 (2015).
Hsu, W., Markey, MK og Wang, MD.Biomedicinsk billeddannelsesinformatik i præcisionsmedicinsk tid: præstationer, udfordringer og muligheder.Marmelade.medicin.informere.Assisterende professor.20(6), 1010-1013 (2013).
Garraway, LA, Verweij, J. & Ballman, KV Præcisionsonkologi: en gennemgang.J. Clinical.Oncol.31, 1803-1805 (2013).
Wiwatchaitawee, K., Quarterman, J., Geary, S., og Salem, A. Forbedring af glioblastom (GBM) terapi ved hjælp af et nanopartikel-baseret leveringssystem.AAPS PharmSciTech 22, 71 (2021).
Aldape K, Zadeh G, Mansouri S, Reifenberger G og von Daimling A. Glioblastom: patologi, molekylære mekanismer og markører.Acta neuropatologi.129(6), 829-848 (2015).
Bush, NAO, Chang, SM og Berger, MS Nuværende og fremtidige strategier til behandling af gliom.neurokirurgi.Ed.40, 1-14 (2017).